癌症治疗简史

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清明时节雨纷纷

路上行人欲断魂
借问酒家何处有

牧童遥指杏花村

清明节,又称踏青节、行清节、三月节、祭祖节等,节期在仲春与暮春之交。清明节源自上古时代的祖先信仰与春祭礼俗,兼具自然与人文两大内涵,既是自然节气点,也是传统节日。

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诗词出自唐朝杜牧的《清明》

1846年,威廉·T·G·莫顿在切除颈部肿瘤时使用乙醚麻醉。

1867年,约瑟夫·李斯特将路易斯·巴斯德的无菌概念应用到外科手术中,引入了卡波酸杀菌疗法,并描述了防腐原理。

1882年,威廉·霍尔斯特德(William Halsted)首次采用激进的外科手术治疗肿瘤,包括根治性乳房切除术来治疗乳腺癌。

1896年,威廉·康拉德·伦琴发明X光片,一年后,埃米尔·赫尔曼·格鲁贝就用X光片治疗了一名乳腺癌患者。

1941年,查尔斯·布伦顿·哈金斯(Charles Brenton Huggins)发表研究论文,指出激素与前列腺功能之间存在着明确的关系,雌性激素可用于治疗小鼠前列腺癌。

1966年,查尔斯·布伦顿·哈金斯(Charles Brenton Huggins)和佩顿·劳斯(Peyton Rous)因在前列腺癌激素治疗和肿瘤诱导病毒方面的发现分别获得诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪初,化疗治疗登场。

1947年,西德尼·法伯(Sidney Farber)医生用氨基蝶呤(aminopterin)治疗了一名4岁的儿童白血病患者,病情得到部分缓解。

1949年,FDA批准第一个化学制剂mechlorethamine(盐酸氮芥),用于治疗癌症特别是霍奇金淋巴瘤患者。

随后,威斯康辛州大学的查尔斯·海德堡及其同事开发了第一种针对非血液系统癌症的化学制剂,5-氟尿嘧啶(5-FU)

1955年,证实皮肤癌黑色素瘤与日光照射有关(环境因素)

1959年,研究发现吸烟等生活方式因素与肺癌有关,这引发了控制和限制烟草制品销售的呼声(理化因素)

1960年,费城的研究人员发现9号染色体和22号染色体易位与白血病密切,并最终开发了小分子抑制剂伊马替尼(遗传因素)

1991年,癌症死亡人数自20世纪30年代有记录以来的第一次出现下降。

1997年,FDA批准第一个单克隆抗体(mAb)药物利妥昔单抗(rituximab)上市用于治疗B细胞淋巴瘤。

1999年,FDA批准第一个用于治疗实体瘤的单克隆抗体药物曲妥珠单抗(trastuzumab,Herceptin)上市,用于过度表达HER2蛋白的晚期乳腺癌患者。

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2001年,FDA批准第一个靶向小分子药物伊马替尼(格列卫)上市,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)

接着,首个靶向EGFR的药物吉非替尼(Iressa)和厄洛替尼(Tarceva)获得批准,用于非小细胞肺癌(NSCLC)

2001年,FDA首次批准ADC药物吉姆图珠单抗-奥扎米星(Mylotarge)上市,用于CD-33阳性急性髓细胞白血病(AML)治疗。

2004年,首次批准贝伐单抗(Avastin)用于结直肠癌(CRC)患者治疗,其通过阻断血管生成而不是直接靶向肿瘤细胞,现在可用于多种适应症的治疗,包括肺癌、卵巢癌和肾癌。

2010年,一种阻断CTLA-4蛋白从而激活T细胞的单克隆抗体药物ipilimumab(Yervoy)上市,可提高晚期黑色素瘤患者的生存率。

2013年,一项临床试验显示,两名患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童完全缓解。嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)疗法,通过基因修饰患者自身的T细胞来靶向特定癌症。

2014年,两种“免疫检查点抑制剂”,Pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo),被批准用于治疗黑色素瘤。其通过阻断PD-1通路,激活机体免疫系统靶向癌细胞。

表观遗传因素在肿瘤中的作用被重视,即不涉及DNA序列变化的基因表达的遗传变化,潜在药物研发靶点包括组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、蛋白质甲基转移酶抑制剂和组蛋白甲基化抑制剂等。

2018年,全世界估计有1810万癌症确诊病例,预计到2040年,这一数字将增加到2940万。

2020年2月,WHO在一份癌症的报告中估计全世界六分之一的死亡是由癌症引起的。

过去十年,一系列针对不同蛋白质和癌症适应症的靶向小分子上市,包括可逆和共价抑制剂等。当前,药物发现聚焦于靶向药物的新策略,包括基于mRNA的药物,环肽,PROTAC,双环药物缀合物,寡核苷酸疗法(ASOs)和溶瘤病毒等。

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