Nature子刊|还能治疗艾滋病?神药二甲双胍再填新功效

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清明时节雨纷纷

路上行人欲断魂
借问酒家何处有

牧童遥指杏花村

清明节,又称踏青节、行清节、三月节、祭祖节等,节期在仲春与暮春之交。清明节源自上古时代的祖先信仰与春祭礼俗,兼具自然与人文两大内涵,既是自然节气点,也是传统节日。

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出自唐朝杜牧的《清明》

作者|中科院Rhyme Z.

众所周知,艾滋病是一种危害性极大的传染病。人体免疫系统中最重要的CD4+ T细胞是艾滋病病毒HIV主要的攻击目标,该细胞一旦被大量破坏,人体将会丧失免疫功能,继而感染各种疾病,甚至发生恶性肿瘤,病死率较高。

目前临床使用的联合抗逆转录病毒疗法(cART)虽能有效抑制HIV-1病毒血症,但仍会存在残留的HIV-1以及逃逸治疗的病毒突变体继续在CD4+细胞中复制,致使免疫功能受损。此外,HIV-1为了增强在CD4+细胞内的复制能力,会促进其产生能量。为了解决这些问题,研究HIV-1参与免疫细胞代谢的相关机制是十分必要的。

2021年3月25日,美国北卡罗来纳大学遗传学教授Jenny Ting团队和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su团队共同合作,在Nature Immunology杂志上发表了题为《Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+T cell immunometabolism to fuel virus replication》的研究成果,揭示了CD4+ T细胞中的氧化磷酸化(OXPHOS)途径是HIV-1治疗的靶标,为靶向氧化磷酸化治疗药物的用途建立了前提。主要结论有以下几点:

1. 氧化磷酸化在CD4+ T细胞中的HIV-1病毒复制中起着关键作用。

2. 二甲双胍通过靶向线粒体呼吸链复合物I抑制氧化磷酸化,从而抑制HIV-1在人CD4+ T细胞和人源化小鼠中的复制。

3. HIV-1在CD4+ T细胞中诱导线粒体先天免疫蛋白NLRX1和FASKD5缔合,从而促进线粒体呼吸链复合物组分的表达,进而促进病毒复制。

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氧化磷酸化在CD4+ T细胞中的HIV复制起关键作用

为了探究免疫代谢变化如何帮助HIV-1复制,作者分析了在亚洲和非洲20个严重感染HIV-1患者CD4+ T细胞转录组的基因表达数据。结果显示,氧化磷酸化通路中的基因表达以及糖酵解都与HIV-1设定点病毒载量呈正相关。由于HIV-1设定点病毒载量的较高水平通常意味着艾滋病的进展较快,因此可以将氧化磷酸化作为急性感染阶段预测艾滋病进展的代谢特征。

为了评估氧化磷酸化在HIV-1感染中的重要性,作者用氧化磷酸化抑制剂鱼藤酮(靶向线粒体复合物I)和抗霉素A(靶向线粒体复合物III)处理人JurkatT细胞,发现这样可以显著抑制HIV-1假病毒VSV-G-NL4-3-Luc的复制。此外,用靶向线粒体复合物I的糖尿病药物二甲双胍处理时,Jurkat细胞中氧化磷酸化和HIV-1复制都被抑制。在原代CD4+ T细胞和重组了CD4+ T细胞的人源化小鼠中,二甲双胍也都能抑制HIV-1临床隔离物的复制。由于2-DG对糖酵解和氧化磷酸化的抑制作用,其对HIV-1复制的抑制效果最明显。这些结果表明,氧化磷酸化在CD4+ T细胞中的HIV-1复制中起着至关重要的作用,利用二甲双胍可能使cART更好地遏制HIV-1

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HIV-1患者CD4+ T细胞的转录组分析
NLRX1和FASTKD5通过上调氧化磷酸化促进HIV-1复制
此项研究的另一个重要发现是,定位在线粒体的先天免疫蛋白NLRX1和FASTKD5结合,会使HIV-1感染的CD4+ T细胞中氧化磷酸化水平上调。其中,线粒体蛋白FASTKD5可以结合并加工线粒体RNA,对线粒体蛋白翻译和呼吸复合物组装至关重要。
研究发现,NLRX1与患者HIV-1病毒血症和CD4+T细胞的氧化磷酸化呈正相关,进而促进HIV-1在人CD4+T细胞中的复制;减少NLRX1蛋白表达,可减少重组了人CD4+T细胞的人源化小鼠中HIV-1复制;NLRX1-FASTKD5相互作用在HIV-1感染的CD4+ T细胞中相对未感染细胞增加;CD4+ T细胞中沉默NLRX1或FASTKD5基因都会抑制氧化磷酸化通路和线粒体呼吸作用中的基因表达,其中抑制的氧化磷酸化通路基因不止线粒体编码,还扩展到了核编码。可能因为线粒体蛋白的减少会导致线粒体呼吸功能障碍,从而抑制细胞代谢以及一般基因的表达。
靶向氧化磷酸化药物二甲双胍可增强cART治疗效果
由于目前缺乏商业化抑制剂,将NLRX1和FASTKD5作为治疗HIV-1感染的靶标具有挑战性。出于对现有药物的重新利用,作者更倾向于使用FDA批准的糖尿病药物二甲双胍,作为氧化磷酸化抑制剂,通过靶向线粒体复合物I来减少HIV-1在体外原代CD4+ T细胞和体内重组人CD4+ T细胞的人源化小鼠中的复制。
值得注意的是,临床数据显示,在进行cART治疗6个月的人群中,与没有糖尿病的患者相比,患有2型糖尿病的艾滋患者的 HIV-1载量更低,并且CD4+ T细胞基线更高,治疗后恢复更快,这个数据进一步证实了二甲双胍补充cART治疗的可行性。
cART的毒副作用通常导致治疗中断,致使HIV-1病毒血症反弹,CD4+ T细胞减少。如果在cART中断期间使用二甲双胍,可能会延缓HIV-1病毒血症的反弹,并在下一轮cART之前提供更长时间的治疗。但这其中的安全性问题还有待进一步探讨。
总结
本研究发现了氧化磷酸化对HIV-1在CD4+ T细胞中复制的关键作用,以及HIV-1在CD4+ T细胞中潜在的依赖NLRX1和FASKD5的免疫代谢调控机制。这些发现为糖尿病药物二甲双胍老药新用,靶向氧化磷酸化治疗HIV-1感染,建立了有利前提。
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41590-021-00898-1
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END
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