NCI科学家阐述肿瘤治疗特殊反应者产生的分子基础,为精准治疗提供新线索

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肿瘤治疗中,有一部分患者对于药物的反应相较于处在肿瘤同一阶段其他患者更好,这类患者被称为特殊反应者(exceptional responders,ERs)。通常能在这类患者的治疗过程中观察到肿瘤缩小以及反应时间加长的现象。

了解这类罕见患者的分子特征有助于抗肿瘤方案的开发,为此美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI)于2014年发起了一项名为“Exceptional Responders Initiative”的计划。来自国家癌症研究所和其他几个癌症中心的科学家们通过多平台分析方法结合,建立无偏差的ER患者队列,对肿瘤活检组织进行基因组分析,并于2020年11月19日在《Cancer Cell》上发表了他们的研究:肿瘤治疗产生特殊反应的分子基础。

NCI科学家阐述肿瘤治疗特殊反应者产生的分子基础,为精准治疗提供新线索

作为这项研究的共同负责人,来自NCI的Percy Ivy博士表示,对特殊反应者的研究可以帮助我们了解未来如何照顾患者,并让我们更加接近精准肿瘤学的目标。

在ER患者的研究中,将治疗反应持续时间是已发表的类似治疗研究中患者反应时间中位数三倍以上的患者定义为ER患者。按照这一标准,研究人员筛选了111名患有不同类型转移性癌症的特殊反应者,描绘了他们肿瘤中的遗传异常以及肿瘤微环境的细胞构成。在大约四分之一的患者,准确地说是26人中,研究小组发现了可以解释特殊反应的合理分子机制

这些机制大致可分为四类:修复DNA损伤的能力、细胞内信号通路的活性、免疫细胞的参与和预后遗传学。此外,研究人员还研究了能够导致合成致死(synthetic lethality)的基因改变组合。

NCI科学家阐述肿瘤治疗特殊反应者产生的分子基础,为精准治疗提供新线索


在一个胆管癌和一个直肠癌案例中,研究人员发现了BRCA1或BRCA2基因突变。研究小组认为,在这两种癌症中少见的突变可能削弱了肿瘤修复异常DNA的能力,从而提高了化疗药物杀死癌细胞的能力。

此外,研究人员还在研究中指出了化疗药物替莫唑胺在促进具有DNA损伤反应缺陷的肿瘤的合成致死方面的重要性。在一个多形性胶质母细胞瘤案例中,患者经过广泛治疗后复发,复发后患者接受了替莫唑胺治疗,反应持续了10多年。研究人员将这名患者的异常反应归因于APEX1基因的罕见改变,该基因同时使两条主要的DNA修复途径失活—直接修复和碱基切除修复。

NCI的这项研究也为免疫系统在抗肿瘤方面的重要性增加了有力证据。在一位接受过化疗、放疗并且手术失败的膀胱癌患者身上,百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo产生了连续7个月的完全反应,这种现象只在3%的膀胱癌患者中观察到。对于这一现象,研究人员展开了调查,并发现这位患者体内有很高水平的IFNG,利于免疫检查点阻断。

来自NCI研究的假设仍需要更大规模的研究来验证。但研究人员指出,如果得到证实,这些发现可以指导基因测试,帮助医生更精准地为每个肿瘤患者制定治疗方案,同时还可以为药企提供靶向肿瘤细胞缺陷的线索。

参考资料

1、https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610820305468?via%3Dihub
2、https://www.fiercebiotech.com/research/nih-scientists-uncover-clues-improving-cancer-treatments-from-exceptional-responders


– END –


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作为这项研究的共同负责人,来自NCI的Percy Ivy博士表示,对特殊反应者的研究可以帮助我们了解未来如何照顾患者,并让我们更加接近精准肿瘤学的目标。

在ER患者的研究中,将治疗反应持续时间是已发表的类似治疗研究中患者反应时间中位数三倍以上的患者定义为ER患者。按照这一标准,研究人员筛选了111名患有不同类型转移性癌症的特殊反应者,描绘了他们肿瘤中的遗传异常以及肿瘤微环境的细胞构成。在大约四分之一的患者,准确地说是26人中,研究小组发现了可以解释特殊反应的合理分子机制

这些机制大致可分为四类:修复DNA损伤的能力、细胞内信号通路的活性、免疫细胞的参与和预后遗传学。此外,研究人员还研究了能够导致合成致死(synthetic lethality)的基因改变组合。

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此外,研究人员还在研究中指出了化疗药物替莫唑胺在促进具有DNA损伤反应缺陷的肿瘤的合成致死方面的重要性。在一个多形性胶质母细胞瘤案例中,患者经过广泛治疗后复发,复发后患者接受了替莫唑胺治疗,反应持续了10多年。研究人员将这名患者的异常反应归因于APEX1基因的罕见改变,该基因同时使两条主要的DNA修复途径失活—直接修复和碱基切除修复。

NCI的这项研究也为免疫系统在抗肿瘤方面的重要性增加了有力证据。在一位接受过化疗、放疗并且手术失败的膀胱癌患者身上,百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo产生了连续7个月的完全反应,这种现象只在3%的膀胱癌患者中观察到。对于这一现象,研究人员展开了调查,并发现这位患者体内有很高水平的IFNG,利于免疫检查点阻断。

来自NCI研究的假设仍需要更大规模的研究来验证。但研究人员指出,如果得到证实,这些发现可以指导基因测试,帮助医生更精准地为每个肿瘤患者制定治疗方案,同时还可以为药企提供靶向肿瘤细胞缺陷的线索。

参考资料

1、https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610820305468?via%3Dihub
2、https://www.fiercebiotech.com/research/nih-scientists-uncover-clues-improving-cancer-treatments-from-exceptional-responders


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