PD-1免疫治疗后活得久的患者,究竟有什么特征?

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生存期是衡量一款抗癌药物疗效的金标准,免疫治疗的优势就在于一旦起效,就有可能获得长期生存机会,也就是坊间所说的“生存拖尾效应”。
衡量的维度一般有两个,一个是总生存期OS),一个是无进展生存期PFS
长期反应(LTR)一直都是治疗的追求,拥有长期反应的患者无疑是非常幸运的。长期反应定义为疗效评价为完全缓解或部分缓解(PR/CR)且无进展生存期PFS)≥24个月,短期反应定义为疗效评价为PR/CR且PFS<12个月。
那么,究竟哪些患者可以通过免疫治疗获得持久响应,活得又长又有质量呢?来看今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布的一项研究带给我们的启示。
在今年的ASCO年会上,美国一项研究公布了有关晚期NSCLC患者使用PD-1/PDL-1抑制剂具有长期反应的特征。
 

研究方法

研究包括了2382名接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期NSCLC患者(如图1)。分别来自纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK,n=1536),丹娜法伯癌症研究所(DFCI,n=846)。

按来源将其分为两个队列;采用RECIST标准评估治疗疗效。分别通过IHC进行PD-L1表达的检测,通过NGS评估肿瘤突变负荷(TMB)。

PD-1免疫治疗后活得久的患者,究竟有什么特征?
图1 研究方法
 

研究结果

研究结果表明,长期反应患者其占比虽然较少,但是具有长期反应的患者拥有更长的中位总生存期OS),肿瘤缓解程度显著提升

实现长期反应患者比例较少

所有研究的患者中,共有146例患者实现长期反应;在MSK队列和DFCI队列中,实现长期反应的患者数目相似,分别为6%和7%(如图2)。
也就是说实现长期反应患者比例较少,这些具有长期反应的患者理所应当被认为是“幸运儿”。
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图2长期反应患者的占比

实现长期反应患者具有更长的OS

在MSK队列和DFCI队列中,实现长期反应的“幸运儿”的中位总生存期(OS)分别为19.6月和18.0月,虽然均未到达24月,相比短期反应患者,差异明显,也就意味着这些实现长期反应的“幸运儿”具有更长的OS(如图3)。
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图3长期反应患者的OS

长期反应提升肿瘤缓解程度

相比短期反应,长期反应的“幸运儿”更大程度的缩小了肿瘤的大小,在MSK队列和DFCI队列中,分别有75%和71%的“幸运儿”的肿瘤缩小≥50%(如图4)。
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 图4 肿瘤缓解程度
长期反应“幸运儿”的特征表现为两个方面:一方面是更高的肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden,TMB),且高TMB和PD-L1高表达的组合可以增加患者的长期反应,使得获益增加。另一方面,KRAS和TP53共突变患者也具有更高的长期反应。

长期反应患者具有更高的TMB

高TMB和PD-L1高表达的组合增加长期反应。与PD患者相比,长期反应(63%)和短期反应(60%)患者中PD-L1表达>50%的比例更高,分别为63%和60%,但长期反应和短期反应患者结果相似。而与短期反应和PD患者相比,长期反应的“幸运儿”具有更高的TMB(如图5)。
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图5 PD-L1及TMB表达水平 
与低TMB和PD-L1低表达的组合相比,高TMB和PD-L1高表达的组合显著增加了长期反应(16% vs 2%),而短期反应则并未明显增加(17% vs 11%)(如图6)。也就说明更高的TMB和PD-L1高表达使得长期反应增加,收益增加。
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图6 TMB和PD-L1组合的影响

KRAS和TP53共突变患者有更高的长期反应发生率

在MSK队列中,研究者通过对患者的基因组信息进行分析,在KRAS与TP53共突变的“幸运儿”具有更高的长期反应发生率(如图7)。
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图7基因组信息与长期反应
 

总结

接受PD-1免疫治疗活得久的NSCLC患者,有三个主要特征:
1. 高TMB与长期反应有一定的相关性,也就是说,TMB越高的患者,活得长的机会越大;
2. 拥有高TMB和PD-L1高表达的“双高”组合患者,有利于增加长期反应,但不增加短期反应;
3. 拥有KRAS和TP53共突变的患者,有利于增加长期反应。
– END –

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