Cancer Cell:胶原蛋白的流失,不仅是容颜渐去,还会加快癌症发展

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胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质,1型胶原蛋白是其中最主要的,胶原蛋白由成纤维细胞产生,主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。在癌症的发生和发展过程中,胶原蛋白倾向于在肿瘤中及其周围积累,因此有研究人员推测胶原蛋白有助于促进肿瘤生长、转移或耐药性

胰腺癌(Pancreatic Cancer),是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,胰腺癌有多种亚型,其中90%为胰腺导管腺癌(PDAC)

近年来,胰腺癌发病率和死亡率明显上升,胰腺癌早期的确诊率不高,发现时往往已是晚期,此时癌细胞已经扩散,难以治疗,5年生存率不足7%,是预后最差的恶性肿瘤,因此也被称为“癌中之王”。

 

1型胶原蛋白是与胰腺导管腺癌(PDAC)相关的肿瘤基质/微环境的主要成分,但胶原蛋白在胰腺癌发展中的具体作用和机制仍不清楚。

2021年3月4日,美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员在 Cell 子刊 Cancer Cell 杂志发表了题为:Type I collagen deletion in αSMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer 的研究论文。

 

该研究发现,肌成纤维细胞中1型胶原蛋白的表达缺失,能够降低胰腺癌肿瘤微环境中的1型胶原蛋白含量。而1型胶原蛋白的缺失会加快胰腺癌进展、增强其免疫抑制

 

具体来说,1型胶原蛋白的缺失会通过SOX9导致癌细胞中趋化因子CXCL5表达上调,CXCL5的增加导致髓样抑制细胞(MDSC)募集,进而抑制了抗肿瘤免疫反应。而阻断趋化因子信号转导,则可以逆转1型胶原蛋白缺失导致的抗肿瘤免疫特性,减慢胰腺癌进展。

 

这些发现表明,胶原蛋白并非像之前认为的那样促进癌症发展,而是人体癌症防御策略的一部分,在肿瘤微环境中发挥作用,抑制胰腺癌进展。进一步深入了解胶原蛋白在肿瘤微环境中的作用,有助于增强人体癌症防御能力,以产生更好的癌症防御和治疗效果。

 
Cancer Cell:胶原蛋白的流失,不仅是容颜渐去,还会加快癌症发展

为了确认胶原蛋白在癌症发展中的作用,研究团队构建了一个小鼠模型,从肌成纤维细胞中删除表达胶原蛋白的基因后,肿瘤微环境中总胶原蛋白减少了50%以上。

随着胶原蛋白的减少,胰腺癌的生长加速,小鼠的整体存活率显着下降,这表明胶原蛋白在阻止癌症进展中起着重要作用

 
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那么胶原蛋白是如何影响肿瘤发展的呢?

研究团队进一步发现,在胶原蛋白减少的肿瘤中,癌细胞会产生较高水平的趋化因子,这些趋化因子会吸引髓样抑制细胞(MDSC),而髓样抑制细胞(MDSC)是一种抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞。在胶原蛋白减少的肿瘤中,存在着更多的髓样抑制细胞(MDSC),而产生抗肿瘤免疫反应的T细胞和B细胞更少。

 

使用靶向疗法阻断趋化因子信号转导活性,可以逆转这些肿瘤的抗肿瘤免疫特性,减慢肿瘤进展,使其恢复至与对照组相似的水平。

 
Cancer Cell:胶原蛋白的流失,不仅是容颜渐去,还会加快癌症发展

胰腺癌是最具侵略性的恶性肿瘤之一,具有免疫抑制性肿瘤微环境,属于免疫检测不良的癌症,总体预后很差,五年生存率不足7%。

研究团队表示,胶原蛋白本身可能并不是特别有效的防御机制,但是如果将患上胰腺癌的人比作一辆出现刹车故障的汽车,那么此时即时无法像刹车良好时迅速停车,也好过根本没有刹车

 

我们的身体正在尽其所能的控制胰腺癌的发展,胶原蛋白就是其中的刹车之一,当胶原蛋白丢失时,会产生更具危害性的免疫抑制性肿瘤微环境。

 

因此,增加胶原蛋白或增强其下游通路,可能是恢复刹车的一种策略,有望减慢胰腺癌发展。

 

总的来说,这些发现表明,胶原蛋白并非像之前认为的那样促进癌症发展,而是人体癌症防御策略的一部分,在肿瘤微环境中发挥作用,抑制胰腺癌进展。进一步深入了解胶原蛋白在肿瘤微环境中的作用,有助于增强人体癌症防御能力,以产生更好的癌症防御和治疗效果。

论文链接:
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00109-4
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