2021第一季度FDA新药 (一)

原文始发于微信公众号（药时代）：2021第一季度FDA新药 (一)

网上看到Kymera公司药物研发负责人Chris De Savi整理分享的2021 FDA New Drug Approvals (1Q)(图1)，觉得可以写一写。主要是找找有没有这些小分子的3D结构，大致看看结合模式等。

分子较多，会分两次写。这次主要看其中的4个激酶抑制剂。

图1 由Kymera公司的Chris De Savi整理

首先概览下这些新药的种类，小分子占多数(包括4个激酶抑制剂)，抗体1个，多肽1个、环肽1个，肽偶联药物1个，反义寡核苷酸1个。

其中Tepotinib、Umbralisib、Trilaciclib、Tivozanib是激酶抑制剂(图2)，其它分子下次再谈。

图22021Q1的4个激酶抑制剂

Tepotinib(默克雪兰诺)

Tepotinib是选择性c-Met抑制剂，去年率先在日本获批，但在美国则晚于另一个选择性c-Met抑制剂Capmatinib。国内和黄的Volitinib也获批在望。

这个分子有公开的共晶结构 (图3)，左侧3D，右侧2D，残基名称点击图片放大可以看清。

嘧啶的一个N原子 (3D中高亮)，形成hinge-HB；嘧啶酮的O，与Asp1222的backbone形成HB，嘧啶酮还跟Tyr1230有pi-stacking；苯环等处有疏水作用，CN有个水介导的HB，哌啶伸向溶剂区，助溶，但对活性也有作用；其它部分也维持分子形状，有构象方面的作用。

图3Tepotinib/c-Met共晶结构(点击放大可看清残基名称)

Umbrlisib(TG Therapeutics)

PI3K-δ与CK1-ε双重抑制剂，用于某些淋巴瘤。

目前未查到有公开的共晶结构，但找到相似分子的共晶 (图4a)。图4b示意Umbralisib与共晶分子的差异。从结合模式角度讲，二者最主要差异可能在异丙基的有无，共晶分子那里是羟基，并形成HB，而Umbralisib加了异丙基，HB是不会有了，不过那里蛋白有柔性，倒也能放得下(异丙基)。

黄色高亮原子形成hinge-HB，66并环与Trp760形成pi-stacking，等，详见图4a。

图4aUmbrlisib相似分子/PI3K共晶结构 (可点击放大)

图4bUmbralisib与共晶分子的2D结构

Trilaciclib(G1 Therapeutics)

CDK4/6抑制剂。也是未查到共晶结构，但找到相似分子的共晶 (图5a)。实际上这个相似分子就是Ribociclib，诺华17年上市的CDK4/6抑制剂，二者结构差异见图5b。看起来像是follow诺华的Ribociclib，将酰胺环起来成3并环，原先的脂环取代随之成了螺环。

分子相互作用见图5a，不赘述。左侧3D，黄色虚线表示HB，hinge-HB原子加高亮，蓝色虚线表示pi-stacking；右侧2D，带箭头线表示HB，两侧端点线表示pi-stacking，余下那条线是盐桥。当然还有一些疏水作用，不便于标识。

图5aTrilaciclib相似分子(Ribociclib)/CDK6共晶结构 (可放大)

图5bTrilaciclib与共晶分子(Ribociclib)的2D结构

这个分子值得提的一点，是其适应症的选择，作为一个后来者，没有选择典型但拥挤的CDK4/6抑制剂的适应症–乳腺癌，而另辟蹊径选择了(化疗期间的)骨髓造血细胞保护。当然，这也需要对生物、对临床的了解。国内先声药业拥有其大中华区权益。

Tivozanib(Aveo Oncology)

VEGFR抑制剂。有共晶结构(图6)。

这个药好像上市历程有点坎坷，有报道说06年开始开发，期间13年申请上市被拒，股价大跌并部分裁员，但最终还是证明其能给晚期RCC病人带来更好的收益 (与Sorafenib对比)，并获批上市。

结合模式如图6，一个hinge-HB，type Ⅱ结合模式，脲形成3个HB，此外也有疏水作用等。Cl有疏水作用，并可能掩盖HBD、一定程度改善透膜。

图6Tivozanib/VEGFR2共晶结构(点击放大可看清残基名称)

小结

2021Q1，4个激酶抑制剂，Tepotinib、Umbralisib、Trilaciclib、Tivozanib，靶点分别为c-Met、PI3K/CK1、CDK4/6、VEGFR，适应症分别为NSCLC、淋巴瘤、(化疗)骨髓保护、RCC。

都是肿瘤适应症，没有很新的靶点，但能获批，或者走得较快，如选择性c-Met抑制剂中的Tepotinib，或者适应症另辟蹊径，如CDK4/6抑制剂的Trilaciclib，或者切实证明更有临床优势，如Tivozanib在晚期RCC中与Sorafenib头对头比较。

另外，小公司的研发能力/创新能力不容忽视，这4个药中，只有Tepotinib算是大公司研发 (德国默克旗下的雪兰诺)，余下3个的研发公司好像都不太知名。但当然，大公司在开发、在临床以及上市推广上，还是有优势。

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