2021第一季度FDA新药 (一)

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2021第一季度FDA新药 (一)
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2021第一季度FDA新药 (一)

网上看到Kymera公司药物研发负责人Chris De Savi整理分享的2021 FDA New Drug Approvals (1Q)(图1),觉得可以写一写。主要是找找有没有这些小分子的3D结构,大致看看结合模式等。

分子较多,会分两次写。这次主要看其中的4个激酶抑制剂。

2021第一季度FDA新药 (一)
图1 由Kymera公司的Chris De Savi整理
首先概览下这些新药的种类,小分子占多数(包括4个激酶抑制剂),抗体1个,多肽1个、环肽1个,肽偶联药物1个,反义寡核苷酸1个。
其中Tepotinib、Umbralisib、Trilaciclib、Tivozanib是激酶抑制剂(图2),其它分子下次再谈。
2021第一季度FDA新药 (一)
图22021Q1的4个激酶抑制剂
Tepotinib(默克雪兰诺)
Tepotinib是选择性c-Met抑制剂,去年率先在日本获批,但在美国则晚于另一个选择性c-Met抑制剂Capmatinib。国内和黄的Volitinib也获批在望。
这个分子有公开的共晶结构 (图3),左侧3D,右侧2D,残基名称点击图片放大可以看清。
嘧啶的一个N原子 (3D中高亮),形成hinge-HB;嘧啶酮的O,与Asp1222的backbone形成HB,嘧啶酮还跟Tyr1230有pi-stacking;苯环等处有疏水作用,CN有个水介导的HB,哌啶伸向溶剂区,助溶,但对活性也有作用;其它部分也维持分子形状,有构象方面的作用。
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图3Tepotinib/c-Met共晶结构(点击放大可看清残基名称)
Umbrlisib(TG Therapeutics)
PI3K-δ与CK1-ε双重抑制剂,用于某些淋巴瘤。
目前未查到有公开的共晶结构,但找到相似分子的共晶 (图4a)。图4b示意Umbralisib与共晶分子的差异。从结合模式角度讲,二者最主要差异可能在异丙基的有无,共晶分子那里是羟基,并形成HB,而Umbralisib加了异丙基,HB是不会有了,不过那里蛋白有柔性,倒也能放得下(异丙基)。
黄色高亮原子形成hinge-HB,66并环与Trp760形成pi-stacking,等,详见图4a。
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图4aUmbrlisib相似分子/PI3K共晶结构 (可点击放大)
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图4bUmbralisib与共晶分子的2D结构
Trilaciclib(G1 Therapeutics)
CDK4/6抑制剂。也是未查到共晶结构,但找到相似分子的共晶 (图5a)。实际上这个相似分子就是Ribociclib,诺华17年上市的CDK4/6抑制剂,二者结构差异见图5b。看起来像是follow诺华的Ribociclib,将酰胺环起来成3并环,原先的脂环取代随之成了螺环。
分子相互作用见图5a,不赘述。左侧3D,黄色虚线表示HB,hinge-HB原子加高亮,蓝色虚线表示pi-stacking;右侧2D,带箭头线表示HB,两侧端点线表示pi-stacking,余下那条线是盐桥。当然还有一些疏水作用,不便于标识
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图5aTrilaciclib相似分子(Ribociclib)/CDK6共晶结构 (可放大)
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图5bTrilaciclib与共晶分子(Ribociclib)的2D结构
这个分子值得提的一点,是其适应症的选择,作为一个后来者,没有选择典型但拥挤的CDK4/6抑制剂的适应症–乳腺癌,而另辟蹊径选择了(化疗期间的)骨髓造血细胞保护。当然,这也需要对生物、对临床的了解。国内先声药业拥有其大中华区权益。
Tivozanib(Aveo Oncology)
VEGFR抑制剂。有共晶结构(图6)。
这个药好像上市历程有点坎坷,有报道说06年开始开发,期间13年申请上市被拒,股价大跌并部分裁员,但最终还是证明其能给晚期RCC病人带来更好的收益 (与Sorafenib对比),并获批上市。
结合模式如图6,一个hinge-HB,type Ⅱ结合模式,脲形成3个HB,此外也有疏水作用等。Cl有疏水作用,并可能掩盖HBD、一定程度改善透膜。
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图6Tivozanib/VEGFR2共晶结构(点击放大可看清残基名称)
小结
2021Q1,4个激酶抑制剂,Tepotinib、Umbralisib、Trilaciclib、Tivozanib,靶点分别为c-Met、PI3K/CK1、CDK4/6、VEGFR,适应症分别为NSCLC、淋巴瘤、(化疗)骨髓保护、RCC。
都是肿瘤适应症,没有很新的靶点,但能获批,或者走得较快,如选择性c-Met抑制剂中的Tepotinib,或者适应症另辟蹊径,如CDK4/6抑制剂的Trilaciclib,或者切实证明更有临床优势,如Tivozanib在晚期RCC中与Sorafenib头对头比较。
另外,小公司的研发能力/创新能力不容忽视,这4个药中,只有Tepotinib算是大公司研发 (德国默克旗下的雪兰诺),余下3个的研发公司好像都不太知名。但当然,大公司在开发、在临床以及上市推广上,还是有优势。
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END
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