PD-(L)1成加速批准最大受益者，后遗症开始显现

考虑到可能需要花费较长的时间来评估药物的预期临床益处，FDA在1992年制定了加速批准法规。加速批准允许根据替代终点批准符合未满足医疗需求的严重疾病药物。使用替代终点可以使FDA更快地批准这些药物。

自2010年以来，在FDA的130项加速批准中，肿瘤学占绝大多数，有82％的加速批准涉及癌症药物。

近几年以PD-(L)1为代表的免疫疗法在多种癌症适应症中攻城拔寨，使加速批准在该类药物上市审批中的作用发挥得淋漓尽致。

FDA的最新数据显示，在过去的11年里（2010-2020年），默沙东获得了18项批准是通过加速批准获得的，比任何其他公司都多。一个更令人惊讶的事实是，默沙东所获得的这些加速批准都只涉及一种药物：Keytruda。自2010年以来，Keytruda已获得美国14％的加速批准。

在这方面，默沙东是独一无二的，但它并不是唯一一家广泛获得加速批准这种特殊审批途径的公司。在这种旨在使真正未得到满足疾病的药物仅在替代终点的支持下获得绿色通道的审批途径中，罗氏和百时美施贵宝等公司也应用很广泛。

百时美施贵宝的Opdivo的11项附条件批准，紧随Keytruda的18项。Opdivo的加速批准中只有3个通过确认性试验得到了完全批准，包括2016年获得批准的三线经典霍奇金淋巴瘤适应症尚未转换。

除了Opdivo，百时美施贵宝的加速批准还包括Yervoy，Sprycel和新基（已被百时美施贵宝并购）的Pomalyst和Istodax。

罗氏公司是加速批准程序的另一个主要用户，已将其用于Alecensa，Perjeta，Polivy，Rozlytrek，Tecentriq（三项）和Gavreto（两项）；前两种药物已被转化为完全批准。

自2010年以来，只有23项加速批准涉及非癌症药物，共计17种独立产品，其中只有两种，即诺华的Exjade和勃林格殷格翰的Praxibind，在验证性试验的支持下已转换为完全批准。

尽管使用替代或中间临床终点可以节省药物批准过程中的宝贵时间。但在药物获得批准上市后，制药公司仍将需要进行4期验证性试验研究。

如果验证性试验证实了临床益处，FDA通常会转换完全批准。如果试验未能验证临床获益或没有证明足够的临床获益以证明与该药物相关的风险的合理性（例如，显示出明显的受益幅度或持续时间比以前少），则可以撤消药物批准或更改标签的药物适应症。

随着近年来加速批准的广泛应用，后期验证性试验失败不可避免，加速批准引起的撤回的问题日益凸显。

截至去年年底，Opdivo的小细胞肺癌（SCLC）是唯一被撤回的适应症。该适应症是在获得FDA批准一年后就因验证性试验失败而撤回。

不过，礼来在2019年表示，将撤回尚未通过验证性研究的Lartruvo；但是，由于这种情况尚未正式发生，或者由于现有患者已经制定了特殊的访问计划，因此该药物仍在批准名单中。

然而就在今年2月22日，阿斯利康宣布，公司与FDA协商后决定自愿撤回Imfinzi在美国作为转移性膀胱癌的二线治疗适应症【阿斯利康Imfinzi膀胱癌适应证在美撤回，PD-(L)1成“加速批准”助推者，未来或有更多撤回】。

随后，3月1日，默沙东宣布主动撤回Keytruda在美国市场上的一项适应症——治疗接受过铂基化疗和至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者。

3月8日，罗氏宣布，该公司在与FDA协商后自愿撤回其PD-L1抗体特善奇/Tecentriq(阿特珠单抗)在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）的适应症。

即使现在上市后适应症撤回变得比以往更加普遍，FDA似乎也不太可能在短期内放松对加速批准的审批。

对于其他几种加速批准药物而言，早就应该进行的验证性试验现在看来也没有意义了，因为这些现在的销售额微不足道。其中包括Aurobindo的Marqibo和Beleodaq，百时美施贵宝的Istodax和诺华的Farydak。

其中加速批准也面临着争议。最有争议的也许是Sarepta的2种杜氏肌营养不良症外显子跳跃疗法，分别在2016年和2019年获得加速批准的Exondys 51和Vyondys 53。Exondys验证性的MIS51ON研究只是在FDA严厉批评之后才于去年开始，而后者的Essence研究估计直到2024年才会有结果【罕见病新药开发：评价标准缺失或成最大障碍】。

然而，根据全球医药健康领域领先的行业咨询及市场调研机构EvaluatePharma预测，基于脆弱的替代指标，这两种药物的合并销售额有望超过5亿美元。