口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体内外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。

缓控释制剂的定义

缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。

缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

体外评价

常用的体外评价方法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同方法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定方法提供依据。

测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。

体内评价

药物在体内的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

体内外相关性IVIVC

体内外相关性(in vitro – in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。

IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查方法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两方面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。

IVIVC模型分类及介绍

FDA在1997年发布的“Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations”指南中，将IVIVC模型分成四个级别：

A级：表示体外整个释放度/释放时间过程与整个体内反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。通常此类相关性呈线性特征，在线性相关的条件下，体外溶出度与体内输入速率曲线直接重合或通过使用换算因子而重合；非线性相关的情况也可以采用，但并不常见。

B级：根据统计矩原理而创建的IVIVC模型，即对体外溶出时间平均值(MDTvitro)与滞留时间平均值(MRT)或体内溶出时间平均值(MDTvivo)进行比较。与A级相比，B级不属于点对点的相关性，因此，仅依靠B级相关性并不能预测出实际的体内血药浓度曲线，因为不同的血药浓度曲线可能有相同的滞留时间平均值；B级的实际应用价值不大。

C级：此模型构建了溶出度参数(如t50%、4小时内的溶出百分比)与药代动力学参数(如AUC、Cmax、Tmax)之间的单点相关性，这种相关性是一种部分相关性，所得的相关参数不能反映血药浓度一时间曲线形状，也不能反映整个释放过程与整个吸收过程特征；此模型多用于选择制剂和制定质量标准。

多重C级：此模型构建了一个或数个相关药代动力学参数与体外溶出试验中不同时间点的药物溶出量的多点相关性。多重C级别IVIVC至少包括3个时间点的药物释放特征参数，选择的时间点应能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C级相关性的获得很可能创建出A级相关性。

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选方法；多重C级模型与A级模型作用相当，然而若可建立多重C级相关，A级相关也有可能建立，此时应优先选择A级相关；C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段；B级相关一般不适用于药政注册。

A级相关性模型的建立

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选方法，因此IVIVC模型中A级是最常见的。以A级相关为例，一般的创建步骤为：

选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处方，对于不受释放介质影响的药物，也可选用具有单一释放速率的处方；
获得上述处方的体外评价数据和体内血浆浓度数据；
选择合适的反卷积方法(如Wagner-Nelson法、数值型反卷积分法)评估每种处方和每名受试者的体内吸收/释放时间过程。
建立体外释放度与体内吸收/释放时间过程的相关性。

具有不同释放速率的2种或2种以上处方应具有一致的IVIVC相关性特征，即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体内吸收度特征。创建IVIVC模型至少使用两种具有不同释放速率的处方，但一般建议使用三种或三种以上。对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂，可考虑作为本方法的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处方)。如果由最快或最慢释放速率处方得到的相关性与由其他释放速率处方得到的相关性不一致，那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。

模型验证

IVIVC模型建立后若不进行验证，则该模型只能用于指导处方筛选和产品的质量控制，不能用于预测产品体内的释药行为。评价模型的最终目的是评估根据体外溶出数据预测体内生物利用度的误差大小；而评预测模型好坏的最好方法就是看其通过体外数据预测体内行为的能力如何。

预测能力的评价方法有内部预测能力和外部预测能力：内部预测能力是根据每个制剂溶出数据预测各制剂的相应血浆浓度特征(如Cmax、AUC)，然后对每个制剂的生物利用度预测值与实际检测值进行比较，从而检测预测误差，Cmax和AUC的预测误差百分比(%PE)绝对平均值不得超过10%，且各制剂单值的%PE不得超过15%；外部预测能力即预测某种制剂的体内特征，该制剂的生物利用度是已知的，然后对比预测值与已知值的误差，Cmax和AUC的%PE不超过10%时即可确定其具有外部预测能力。需注意的是，如果内部预测能力符合要求，则可不进行外部预测能力；外部预测能力在内部预测能力不符合要求或药物为治疗窗窄的药物才进行。

模型药物选择

一般认为，药物符合以下条件的建立IVIVC可行性较高：

药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤；
药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢；
在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。

口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

在建立IVIVC时还需考虑还应该注意药物的个体差异是否较大或者受疾病状况影响较大的药物。同时，鉴于体内环境的复杂性和药物的独特性，并非不具备以上条件者就不可能建立IVIVC，只是难度相对较大。目前关于IVIVC的报道中，属于BCS II类占比60%以上，因为BCSII药物的体内释放是其吸收的限制步骤；而目前体外溶出技术主要是基于API的溶解特性，而未将渗透性考虑在内。

模型作用

早在1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会就指出IVIVC建立的两个目的：以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。

BE豁免

BE豁免有多种方式，有基于BCS分类豁免、有基于处方组成等要求可申请豁免，通过建立IVIVC也可申请BE豁免，且其豁免范围远大于前两种，如生产场地改变、工艺改变、非控释辅料的改变或剔除、控释辅料的改变、新增规格，具体内容及实施操作可参见FDA相关指南。一般建立了IVIVC的药物，无需再进行多条溶出释放曲线(如Water、pH6.8缓冲液、0.1 N HCl)相似性的比较即可获得豁免。

溶出度质量标准的建立

许多药典规定的溶出度质量标准似乎并没有什么体内或临床的意义，似乎仅为了使自己的产品质量符合要求而制定的。IVIVC建立后，体外溶出释放度质量标准不仅可以用于批间质量的控制，还使之具有体内相关性的意义。

对于A级IVIVC模型而言，溶出度质量标准的建立应符合以下几点：

根据数据的平均值确定质量标准；
在溶出度质量标准中至少应设定三个时间点，以体现溶出过程中的早期、中期和末期的溶出特点。FDA建立最后一个时间点应选择溶出量达到80%以上的时间；也可参考PMDA中的t_30%、t_50%、t_80%；
采用卷积分或其他适当的建模计算方法绘制血药浓度-时间曲线，并确定在试验中，比较采用释放度标准所能允许的最快和最慢释放速率的批次分别预测得到的 C_max和 AUC，两者的最大差异是否不超过20%。