投稿 | 科学家发现一种新型研发药可以逆转渐冻症的神经元损伤

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NU-9 是一种新型研发药物，它的作用靶点是位于大脑内的上运动神经元。实验小鼠使用这种药物治疗后，60天内可以逆转上运动神经元相关的运动损害，而这些运动神经元的损害是渐动症的发病基础。渐冻症在医学上称做肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

2月22日《临床与转换医学》杂志上发表了一篇研究论文，西北大学科学家首次发现了一种可以消除上运动神经元持续变性的化合物。所谓的上运动神经元是相对于下运动神经元而言，上运动神经元位于大脑运动中枢，下运动神经元位于脊髓内，其触突直接与肌肉接触。上运行神经元的变性是肌萎缩性侧索硬化症的关键所在。ALS是一种渐行恶化的神经退行性疾病，最终会导致受害者肢体麻痹。

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除了肌萎缩侧索硬化症，上运动神经元变性退化还会导致其他运动神经元疾病，如遗传性痉挛麻痹（HSP）和原发性侧索硬化症（PLS）。

ALS大脑中的运动启动神经细胞，也即上运动神经元和脊髓的下运动神经元，即控制肌肉收缩的神经细胞会逐渐消亡，这是导致瘫痪和死亡的重要原因。

到目前为止，还没有治疗ALS脑部病变的特效药物或治疗方法，也没有治疗 HSP 和 PLS 患者的有效药物。

西北大学芬伯格医学院神经学副教授汉德·奥兹丁勒说：“尽管知道上运动神经元负责运动的启动和调控，它们的退化是ALS的早期迹象，但到目前为止，还没有特定的治疗方案来改善他们的功能。现在，我们找到了一种新型化合物，它能将病态的上运动神经元改变成健康的神经元＂。

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这项研究发表在《临床和转化医学》上，是奥兹丁勒与同事理查德-西尔弗曼和帕特里克-瑞安等化学教授在西北大学联手合作进行的。

西尔弗曼在他的实验室首先发现了一种化合物 NU-9 ，该化合物具有减少细胞株中蛋白质错误折叠的能力。这种化合物未显示毒性，能够穿过血脑屏障，它是在数万个化合物的研发中获得的。

ALS 病变过程中有两个重要现象：

细胞内蛋白质折叠错误和成束丛生。正常情况下蛋白质以独特的方式折叠而发挥功能；当它们折叠出现错误时，它们对神经元产生不良的影响。蛋白质聚集在细胞内常常可以触发病理改变，比如 TDP-43 蛋白质引起的病理改变，这种病变发生在大约 90% 的 ALS 患者大脑中，是神经退化中最常见的问题之一。

研究小组开始研究 NU-9 是否能够帮助修复因 ALS 病变中的蛋白质折叠错误而导致的上运动神经元病变，老鼠实验的的结果令人振奋。接着科学家又进行了实验，希望搞清楚发生病变的上运动神经元如何能够和为什么能够恢复正常功能。

实验发现在服用 NU-9 后，小鼠的线粒体（细胞能量库源）和内质网（细胞蛋白质库源）都开始恢复健康和呈现胞膜完整性，改善了神经元的形态。上运动神经元形态学上更完整，细胞体增大，树突不再出现空洞，神经变性明显的消退，病态的神经元在 NU-9 治疗 60 天后变得类似于健康的对照组神经元。

奥兹丁勒说：“改善大脑神经元的健康对肌萎缩侧索硬化症和其他运动神经元疾病十分重要。”

上运动神经元是大脑运动的总管，它将大脑的运动信号传到脊髓部位，也即下运动神经元，以启动随意运动。当然这些神经元的变性退化削弱了从大脑到脊髓的连接，病人出现了运动失调和麻痹。

在启动临床一期试验之前，奥兹丁勒和他的同事们还需完成一些动物试验，目前正在着手完成临床前期安全评估和药代动力学的研究。我们期待着这一研发药物也能在临床试验中表现出类似的疗效。

论文的其他作者包括：Bar Genç, Mukesh Gautam, Öge Gözütok, Ina Dervishi, Santana Sanchez, Gashaw Goshu, Nuran Koçak and Edward Xie.。这项研究的资金来自国家卫生研究院国家老龄问题研究所、NUCATS、西北大学Les Turner ALS 基金会以及ALSA TREAT ALS 资助奖R01 AG061708。

原始文献：

Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP‐43 pathology

下面是这篇文章的简述：

标题：改善线粒体功能和增加内质网的稳定性有助于消除因 mSOD1 的毒性和 TDP-43 病变诱发的上运动神经元变性

背景介绍

上运动神经元(UMNs)是运动神经元环路中的关键组成部分。它们的变性是某些疾病的重要标志，比如遗传性痉挛麻痹（HSP）、原发性侧索硬化症（PLS）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等。目前还没有临床前期的方法来研究UMNs 对化合物治疗的细胞反应，甚至UMNs 疾病本身。UMN 易损性的病理基础尚未充分理解，也没有发现任何化合物有改善UMNs结构与功能的效应：寻找有效治疗的策略遇到了两大障碍。

方法

新的 UMN 预测模型，当出现错误折叠的超氧化物歧化酶蛋白 (mSOD1) 毒性和 TDP-43 病理学改变时，可以利用eGFP的表达来标注病变的UMNs，这样可以直接评估 UMN 对化合物治疗的反应。电子显微镜可以揭示精确的内质网和线粒体损伤的变化。NU‐9 最初是用来降低mSOD1的毒性，后来却发现其对改善 UMNs的功能和稳定性有着深远的影响，这一点已被详尽的细胞和超微结构分析所证实。

结果

不同物种之间，UMNs存在着类似的线粒体和内质网病理变化。NU-9 具有成为药物的药代动力学特性。它末显示毒性，可以穿过血脑屏障。NU‐9 可以改善线粒体和内质网的结构完整性，降低mSOD1 水平，稳定UMN 表层树突，改善悬线检测时的运动行为，并能消除因 mSOD1 毒性和 TDP‐43 病理变化而导致的病态UMNs的持续变性，这是运动神经元变性的两个独特而又重要的主要原因。

结论

依据发病机制和细胞学分析产生的新药发现方法，不仅强调了导致 UMN 减少的关键成因，还发现了NU-9这个首个有效化合物，这个化合物能够改善受损的UMN ，而这些神经元在ALS、HSP、PLS 和 ALS/FTLD 患者中都发生了退化变性。