真实世界中的度伐利尤单抗:III期NSCLC根治性放化疗后的巩固效果

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真实世界中的度伐利尤单抗:III期NSCLC根治性放化疗后的巩固效果

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III期非小细胞肺癌NSCLC)是一组异质性很大的疾病。从治疗角度看,对存在N2淋巴结转移、经评估不能根治性切除的患者,应行根治性同步放化疗(CRT)改善,但整体预后仍然不佳。
免疫时代促进治疗手段的进一步更新。CRT促进肿瘤抗原释放,能更大程度的激活人体抗肿瘤免疫;而放疗后采用免疫检查点抑制剂阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)通路,有助于维持免疫系统激活态,从机制上讲二者完美结合。
PACIFIC奠定了度伐利尤单抗(Durvalumab,Imfinzi,英飞凡)用于III期NSCLC根治性放化疗后巩固治疗阶段的基础。经过4年总生存(OS)随访,度伐利尤单抗治疗组的中位OS为47.5月,而对照组为29.1月(图1)[1]
即度伐利尤单抗巩固治疗使不可手术III期患者的总生存延长18.4个月,差不多是1.5年的时间。

 

此外,度伐利尤单抗组的中位无进展生存期(PFS)也较对照组明显延长(17.2月 vs 5.6月),表现出明显获益[1]。
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图1 PACIFIC最新总生存期数据(4年随访)[1]
2019年12月9日,国家药品监督管理局(NMPA)批准该药国内上市,用于同步放化疗后未进展的不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗。
PACIFIC作为一项设计严谨、数据优秀的大型随机对照临床试验(RCT),使度伐利尤单抗获批临床应用。
但是,RCT入排非常严格,往往将体力状况不佳、存在严重合并症、高龄人群排除在外,使这部分人群中的证据较少。
此外,PACIFIC研究也存在诸多未解决的问题,如临床实践中应用度伐利尤单抗发生免疫相关肺炎的情况,度乏利尤单抗是否加重原本存在的放射性肺炎,以及其对不同PD-L1表达群体的疗效等。

 

回答这些问题,需要在更为宽泛的临床实践人群中开展真实世界研究(RWS)。
近期,有一项RWS的研究结果得以发表,让我们一起看看度伐利尤单抗在真实世界中的数据[2]。
该研究是一项多中心回顾性观察性研究,对加拿大和日本8个学术中心的病例资料进行收集随访,入组2018年5月~2019年8月间147例不可切除III期NSCLC,他们接受CRT后度伐利尤单抗巩固治疗;对照组为121例仅接受CRT的历史队列。
研究的共同主要终点为最佳总体缓解率(BORR)和OS。
真实世界中的度伐利尤单抗:III期NSCLC根治性放化疗后的巩固效果

度伐利尤单抗在真实世界中效果显著,

BORR及OS获益明显

度伐利尤单抗组达到客观缓解的病例数占49%,其中完全缓解(CR)7%、部分缓解(PR)42%;接近九成(89%)病例达到疾病稳定(图2A)
从生存曲线来看,度伐利尤单抗组与对照组明显分开,度伐利尤单抗组的中位OS时间未达到(历史对照组中位OS为26.9月);两组的1年OS率分别为92.5%和78.5%(图2B),表明CRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者中,有九成以上生存超过1年。这些结果与PACIFIC研究非常一致。

 

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图2 BORR(A)及OS(B)数据
PD-L1表达≥50%者接受度伐利尤单抗获益最显著
PACIFIC研究未充分回答的问题是,度伐利尤单抗对不同PD-L1表达患者的疗效是否存在差异?因为度伐利尤单抗是PD-1/PD-L1通路抑制剂,因此其效果或许受到PD-L1表达影响。
这项RWS分析显示,PD-L1表达≥50%患者的OS明显优于PD-L1<50%者(1年OS率,100% vs 86%)(图3A);对PD-L1表达<50%进一步细分,1~49%和<1%患者的1年OS率分别为87%和81%(图3B)
多因素分析中,同样显示PD-L1表达≥50%人群对度伐利尤单抗的获益,接受度伐利尤单抗治疗可使这部分人群的死亡风险下降76%(图4)
这表明,PD-L1表达越高的群体,对CRT后度伐利尤单抗的获益也越明显。

 

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图3 不同PD-L1表达亚组的OS曲线
(A)按≥50%,<50%分组;
(B)按≥50%,1~49%,<1%分组

 

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图4 度伐利尤单抗应用是否获益的多因素分析
 
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CRT结束后到度伐利尤单抗用药间隔不影响OS

CRT和度伐利尤单抗的应用实际上是序贯治疗,即CRT结束后再使用度伐利尤单抗。因此,临床上的另一个实际问题是,两种治疗的间隔是否影响到OS。

 

参考PACIFIC研究设计,这项RWS以42天作为分界,对间隔42天以下和>42天的患者进行OS比较。
两条OS曲线明显交叉,表明OS并不受到CRT结束到度伐利尤单抗用药的时间间隔长短的影响(图5)

 

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图5 CRT→度伐利尤单抗用药间隔对OS的影响

 

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整体耐受性良好,发生肺炎患者的预后较差

 
真实世界人群更为广泛,因此在这些人群中评估不良事件,特别是免疫相关不良事件(irAE)尤为重要。
RWS中,约有6成(61.9%)患者发生任一一种irAE,且多数为轻度(1级~2级)。3成(29.9%)病例发生肺炎,多数为轻度,重度肺炎(3~5级)有9例(6%)。
发生肺炎的患者中,多数(33例,75%)为免疫相关性,部分(11例,25%)为放疗相关(表1)

 

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表1 度伐利尤单抗组免疫相关不良事件及放射性肺炎发生统计
此外,诊治和随访期间发生任一级别肺炎的患者,其预后较未发生肺炎者差;1年OS率分别为90%和95%,表明肺炎的发生影响到患者预后(图6)
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图6 发生/不发生肺炎患者的OS
这项关于度伐利尤单抗的RWS,入排较PACIFIC研究更为宽泛(32%人群不符合PACIFIC研究的标准),更贴近临床、更接地气,在验证PACIFIC疗效和安全性数据的基础上,进一步回答了诸多重要问题,特别是PD-L1表达较高者,获益更明显。
PACIFIC研究及这项RWS结果表明,度伐利尤单抗用于不可手术III期NSCLC接受CRT后巩固治疗能较单纯CRT组显著改善患者预后。
这些研究开启了根治性放化疗后进行免疫巩固治疗的新模式,为III期NSCLC带来更佳的治疗策略。
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参考资料

[1]https-//www.imfinzihcp.com/non-small-cell-lung-cancer/stage-3/durvalumab-nsclc-clinical-trials.

[2] Antoine Desilets, Félix Blanc-Durand, Sally Lau, et al. Durvalumab therapy following chemoradiation compared with a historical cohort treated with chemoradiation alone in patients with stage III non-small cell lung cancer: A real-world multicentre study. Eur J Cancer. 2020; 142: 83-91. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.008.  

 

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