真实世界中的度伐利尤单抗：III期NSCLC根治性放化疗后的巩固效果

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真实世界中的度伐利尤单抗：III期NSCLC根治性放化疗后的巩固效果

本文转自：癌度，药时代授权转载，衷心感谢！

III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一组异质性很大的疾病。从治疗角度看，对存在N2淋巴结转移、经评估不能根治性切除的患者，应行根治性同步放化疗（CRT）改善，但整体预后仍然不佳。

免疫时代促进治疗手段的进一步更新。CRT促进肿瘤抗原释放，能更大程度的激活人体抗肿瘤免疫；而放疗后采用免疫检查点抑制剂阻断程序性死亡配体-1（PD-L1）通路，有助于维持免疫系统激活态，从机制上讲二者完美结合。

PACIFIC奠定了度伐利尤单抗（Durvalumab，Imfinzi，英飞凡）用于III期NSCLC根治性放化疗后巩固治疗阶段的基础。经过4年总生存（OS）随访，度伐利尤单抗治疗组的中位OS为47.5月，而对照组为29.1月（图1）[1]。

即度伐利尤单抗巩固治疗使不可手术III期患者的总生存延长18.4个月，差不多是1.5年的时间。

此外，度伐利尤单抗组的中位无进展生存期（PFS）也较对照组明显延长（17.2月 vs 5.6月），表现出明显获益[1]。

图1 PACIFIC最新总生存期数据（4年随访）[1]

2019年12月9日，国家药品监督管理局（NMPA）批准该药国内上市，用于同步放化疗后未进展的不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗。

PACIFIC作为一项设计严谨、数据优秀的大型随机对照临床试验（RCT），使度伐利尤单抗获批临床应用。

但是，RCT入排非常严格，往往将体力状况不佳、存在严重合并症、高龄人群排除在外，使这部分人群中的证据较少。

此外，PACIFIC研究也存在诸多未解决的问题，如临床实践中应用度伐利尤单抗发生免疫相关肺炎的情况，度乏利尤单抗是否加重原本存在的放射性肺炎，以及其对不同PD-L1表达群体的疗效等。

回答这些问题，需要在更为宽泛的临床实践人群中开展真实世界研究（RWS）。

近期，有一项RWS的研究结果得以发表，让我们一起看看度伐利尤单抗在真实世界中的数据[2]。

该研究是一项多中心回顾性观察性研究，对加拿大和日本8个学术中心的病例资料进行收集随访，入组2018年5月~2019年8月间147例不可切除III期NSCLC，他们接受CRT后度伐利尤单抗巩固治疗；对照组为121例仅接受CRT的历史队列。

研究的共同主要终点为最佳总体缓解率（BORR）和OS。

度伐利尤单抗在真实世界中效果显著，

BORR及OS获益明显

度伐利尤单抗组达到客观缓解的病例数占49%，其中完全缓解（CR）7%、部分缓解（PR）42%；接近九成（89%）病例达到疾病稳定（图2A）。

从生存曲线来看，度伐利尤单抗组与对照组明显分开，度伐利尤单抗组的中位OS时间未达到（历史对照组中位OS为26.9月）；两组的1年OS率分别为92.5%和78.5%（图2B），表明CRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者中，有九成以上生存超过1年。这些结果与PACIFIC研究非常一致。

图2 BORR（A）及OS（B）数据

PD-L1表达≥50%者接受度伐利尤单抗获益最显著

PACIFIC研究未充分回答的问题是，度伐利尤单抗对不同PD-L1表达患者的疗效是否存在差异？因为度伐利尤单抗是PD-1/PD-L1通路抑制剂，因此其效果或许受到PD-L1表达影响。

这项RWS分析显示，PD-L1表达≥50%患者的OS明显优于PD-L1<50%者（1年OS率，100% vs 86%）（图3A）；对PD-L1表达<50%进一步细分，1~49%和<1%患者的1年OS率分别为87%和81%（图3B）。

多因素分析中，同样显示PD-L1表达≥50%人群对度伐利尤单抗的获益，接受度伐利尤单抗治疗可使这部分人群的死亡风险下降76%（图4）。

这表明，PD-L1表达越高的群体，对CRT后度伐利尤单抗的获益也越明显。

图3 不同PD-L1表达亚组的OS曲线

（A）按≥50%，<50%分组；

（B）按≥50%，1~49%，<1%分组

图4 度伐利尤单抗应用是否获益的多因素分析

CRT结束后到度伐利尤单抗用药间隔不影响OS

CRT和度伐利尤单抗的应用实际上是序贯治疗，即CRT结束后再使用度伐利尤单抗。因此，临床上的另一个实际问题是，两种治疗的间隔是否影响到OS。

参考PACIFIC研究设计，这项RWS以42天作为分界，对间隔42天以下和>42天的患者进行OS比较。

两条OS曲线明显交叉，表明OS并不受到CRT结束到度伐利尤单抗用药的时间间隔长短的影响（图5）。

图5 CRT→度伐利尤单抗用药间隔对OS的影响

整体耐受性良好，发生肺炎患者的预后较差

真实世界人群更为广泛，因此在这些人群中评估不良事件，特别是免疫相关不良事件（irAE）尤为重要。

RWS中，约有6成（61.9%）患者发生任一一种irAE，且多数为轻度（1级~2级）。3成（29.9%）病例发生肺炎，多数为轻度，重度肺炎（3~5级）有9例（6%）。

发生肺炎的患者中，多数（33例，75%）为免疫相关性，部分（11例，25%）为放疗相关（表1）。

表1 度伐利尤单抗组免疫相关不良事件及放射性肺炎发生统计

此外，诊治和随访期间发生任一级别肺炎的患者，其预后较未发生肺炎者差；1年OS率分别为90%和95%，表明肺炎的发生影响到患者预后（图6）。

图6 发生/不发生肺炎患者的OS

这项关于度伐利尤单抗的RWS，入排较PACIFIC研究更为宽泛（32%人群不符合PACIFIC研究的标准），更贴近临床、更接地气，在验证PACIFIC疗效和安全性数据的基础上，进一步回答了诸多重要问题，特别是PD-L1表达较高者，获益更明显。

PACIFIC研究及这项RWS结果表明，度伐利尤单抗用于不可手术III期NSCLC接受CRT后巩固治疗能较单纯CRT组显著改善患者预后。

这些研究开启了根治性放化疗后进行免疫巩固治疗的新模式，为III期NSCLC带来更佳的治疗策略。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考资料

[1]https-//www.imfinzihcp.com/non-small-cell-lung-cancer/stage-3/durvalumab-nsclc-clinical-trials.

[2] Antoine Desilets, Félix Blanc-Durand, Sally Lau, et al. Durvalumab therapy following chemoradiation compared with a historical cohort treated with chemoradiation alone in patients with stage III non-small cell lung cancer: A real-world multicentre study. Eur J Cancer. 2020; 142: 83-91. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.008.