ASH | 三年过去了，历史上第一个获批的CAR-T疗法Kymriah如今有何进展？

2017年8月31日，FDA官网宣布，批准诺华的CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）上市，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者，这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法，也是在美国境内FDA批准的首款基因疗法！2020年，正在召开的ASH会议上，诺华陆陆续续又公布了关于Kymriah的临床表现进展。

Ⅱ期临床ELARA

Ⅱ期临床ELARA研究的中期分析显示，接受Kymriah治疗的患者中，65%的复发或难治性（r / r）滤泡性淋巴瘤（FL）患者达到完全缓解（CR），在至少三个月随访后的患者总缓解率（ORR）为83%。在接受Kymriah注射之前，这些患者虽然接受了多种疗法，但是疾病持续复发难以治疗。

“对于患有滤泡性淋巴瘤的患者来说，他们在接受多种疗法治疗后常常会复发，或者对于治疗方案根本不应答。然而他们每进行一次新治疗，对于治疗的应答效果就会大幅降低。” 德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤科的Nathan H. Fowler医生说道，“这也是为什么我们对ELARA试验此次的中期结果感到非常振奋原因，因为临床中我们非常需要这些潜在的选择以及干细胞移植以外的替代方案。我们期待Kymriah在未来能够为患者带来更多的收益。”

在ELARA临床试验的中期分析中，研究人员对52位患者的疗效进行了评估。中位随访时间为9.9个月。根据结果显示，大多数病人在接受Kymriah注射后可以产生应答。在至少三个月的随访后，有65％（99.5％CI，45.1-82.4）的患者病情得到了完全缓解，达到了该试验主要的临床终点。总体响应率为83％（95％CI，69.7-91.8）。对于那些得到完全响应的患者，绝大多数（90％）的治疗响应持续了六个月或更长时间。

此外，诺华亦宣布了在ELARA试验中，Kymriah疗法的安全性数据报告。ELARA安全性结果表明，在97例可评估安全性的患者中，没有出现由于注射Kymriah的产生的新安全性警报。没有患者经历3、4级CRS，有49％的患者发生了其他级别的CRS级（29％为1级；20％为2级）。为了治疗发生的CRS，15％的患者需要使用tocilizumab，3％的患者需要使用类固醇。所有的神经系统疾病和CRS事件都可以通过适当的干预得到解决。此外，在实验中三名患者不幸死于进行性疾病，但经过研究调查均与接受治疗无关。

Ⅱ期临床JULIET

第二项临床试验名为JULIET，这项二期临床试验中位随访期为40个月。临床报告显示，r / r弥漫性大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的两年无进展生存（PFS）的几率为33％。这是一个重要发现，因为这些患者过去的治疗选择有限，而传统的治疗方式在他们的身上的响应往往难以持续，最终导致患者丧生。JULIET试验中的持续响应显示了Kymriah对这些患者的有效性和特征明确的安全性。

在JULIET试验中，研究人员在以40个月的为中位随访的分析中表示，使用Kymriah治疗的r / r DLBCL患者表现出了持续的应答。在对治疗有产生应答的61例患者中，60%的患者在24个月和36个月时都未发生复发现象。两年无进展生存率为33％，经过治疗后24和36个月生存率分别为40％和36％。而这一实验中还有一项重要的结论：经过三年以上的长期随访观察，没有发现新的安全问题。

“在Kymriah上市之前，市面上对于复发或难治性DLBCL患者可以长期应答的治疗方案少之又少。”奥地利维也纳医科大学的Ulrich Jaeger表示， “JULIET试验中呈现的这些结果，包括其中通过对生物标志物的进行分析，以更好地界定可能从CAR-T细胞治疗中受益最大的患者亚组，都证明了Kymriah对于某些患者可能具有确特定的选择性。此外，由于长期随访未观察到新的安全问题，医生可以继续放心地将他们的患者转介至获得授权的治疗中心，以接受Kymriah的治疗。”

在该项报告中，研究人员还评估了一些生物标志物（例如肿瘤中基线Myc过表达和肿瘤微环境（TME）特征）与对Kymriah反应之间的关系。与Myc过表达的患者相比，Myc表达阴性的患者的治疗效果更好。而Myc表达阴性对T细胞受限的免疫抑制性TME有不利的影响。这些结果与患者的Myc表达历史结果一致。研究人员正在对试验结果进行分析，以进一步鉴定对CAR-T细胞疗法有反应的生物标志物，期待未来能够通过这些方法，提前预测患者对于CAR-T疗法应答的情况。

三年多过去了，历史上第一款CAR-T疗法Kymriah在疗效和安全性上都持续地显示出良好的结果，造福了广大血液瘤、淋巴瘤患者。在此次ASH大会上还有许多药企和生物技术公司汇报了自家的CAR-T管线进程，药时代将持续跟踪为您报道！

参考资料

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-analyses-confirm-benefit-kymriah-clinically-meaningful-rates-complete-response-seen-patients-certain-advanced-lymphomas