药时代编者按：

2020年11月24日，我们发表了文章《新冠疫情下的华人之光！——热烈祝贺OncoImmune与默沙东达成4.25亿美元收购协议》，受到朋友们极大的关注，阅读量达到1.9万。今天，我们欣喜地发现“华人之光”刘阳教授曾于2005年在《生命世界》杂志上发表过文章《我的免疫学情缘》，十分喜欢，立即征得《生命世界》编辑部老师的授权，现在转载，向广大朋友们推荐这篇感情充沛、内容丰富的佳作，共同学习进步。我们向《生命世界》编辑部表示诚挚的谢意和敬意！

我的免疫学情缘

作者：刘阳

原文来源：《生命世界》

发表时间：2005年3月23日

药时代重新排版

刘阳教授

摘要：《生命世界》杂志的编辑约我与国内读者谈谈个人的求学经历和治学感触，在大学念书的侄女也来信问类似的事。犯难之际，忽然想起自己虽然不健谈，但却是很爱听别人谈话的人。记得在北京念研究生时最爱看的就是戴睛写的“学者访谈录”。如果都不谈，访者何以录？

01

在北京的三年是很值得回味的。现在还清楚地记得，当时晚上做完实验后一边洗试管一边听他的录音带的情景。

人皆说我父母有抱负，早在生我的时候就给我取了个漂洋过海的名字。其实不然，我生在农村，又在饥荒年代，父母考虑最多的还是如何将几个孩子养活。我们从小要做很多事，比如养猪、放牛等，想不到当时那些最不爱做的劳作，如今却成了我的两个孩子最羡慕的事。

上大学前我出门离家最远不过十公里，大学给我的新鲜感是可想而知的。我们七七、七八级的大学生都是冲刺进大学的（十年的课程，一年学完参加高考），所以到了大学一时都停不下来，一个个都拼命念书。生物系的课又不难，多少有吃不饱的感觉。当时武汉大学来了位新校长，叫刘道玉。他大刀阔斧在中国第一个试行学分制，其灵活程度不亚于美国。因此，我们都早早的将课学完，学分修够，大三后期及大四基本都是在自修。这期间，有的同学开始写小说，有的同学则去图书馆看资料写些没人看得懂的论文。当时上图书馆借书可不是件容易的事，排半天的队，借条递上去，图书馆员找半天，回来的答复基本是没有。就是在这段时间我开始与免疫结缘，这还得感谢大学的第一位启蒙老师李寿星先生。

李先生很年轻，在当时是不受重视的“工农兵学员”出身，可是李先生却自编教材开了“免疫学”一课，这在当时的综合大学里是没有先例的。李先生平时说话实实在在，但讲起免疫系统来却津津乐道。由于我愿意学，李先生便替我从图书馆借了许多原版书籍和杂志，这样图书馆的后门就等于向我敞开了，也免去了我排队等书之苦。只可惜武大当时没有做免疫学研究的实验室，为了做一些实验，我经常跑到外校去找别的教授寻求指导，当然这中间也碰了不少钉子。

由于较早开始就对免疫学的重视，武大培养出好几位知名的免疫学者，像麻省理工学院的陈建柱教授、加州大学程庚洪教授、德州大学董晨教授等，他们早先都在武大学习的。这在国内的综合性大学里是少见的。

本科毕业后，我考上协和医科大学继续攻读研究生。现在想起来，在北京的三年是很值得回味的。那时候国内思想活跃，有一位温元凯教授就曾给我们带来许多新鲜空气。现在还清楚地记得，晚上做完实验后一边洗试管一边听他的录音带的情景，也正是那时我才算是与导师和同学开始有了真正的学术讨论。导师顾方舟先生由于行政事务多，就鼓励我们自己去找人学，谢少文、吴安然教授等前辈也都极为平易近人，把学生作为朋友。我们当时还组织了个定期的学术沙龙叫网络俱乐部，每周用英文讨论免疫学前沿的问题，既练了英文，也养成了和人交流的习惯。1985年我去英国参加一个小型的学术讨论会，觉得得心应手，一些会上的讨论还收入了一本书中。

02

每当看到在科学上享有盛誉的科学家，亲自带上放大镜自己动手取小鼠脑脊髓液的情景，总让我有一种触动心灵的感动。

我1985年第一次出国是受英国Ciba基金会的奖学金资助去的。这个基金会的主要活动是召开专题讨论会。除了领域的学术带头人之外每次还给两位年轻人提供奖学金，支持他们参加会议并由他们挑选与会者的实验室参观一个月。于是我就选择去了澳洲的首都堪培拉，没想到，半年后我就到那里读博士了。

我喜欢澳洲是因为她给人一种世外桃源的感觉。在那里实验室都不大，大家又都不忙，天蓝地阔，常常给人一种“问天”的冲动。澳洲的科学家每天早晚各有两次喝茶的时间，大家聚在一块，面对有限的实验数据“高谈阔论”。难以想像就是这种情况下，免疫学中许多原创的概念都在这里萌生。我所在的研究院（John Curtin School of Medical Research）虽然在硬件和设备上平平，却在免疫学和神经生物学领域中各出了一次获得诺贝尔奖的研究工作。

研究院里给我印象最深的是动物病毒学的奠基者之一Frank Fenner教授。Fenner教授由于在消灭天花方面的突出贡献曾获得“日本奖”。我去那里时Fenner教授已年过八十，但是一周七天都去办公室工作。研究院有周末上班签到的保安措施，几乎每个周末Fenner教授都比我先到。一次他问我课题进行得如何，我坦率地说做了许多试验却不觉得解决了什么带根本性的问题。Fenner便很认真地对我说，Burnet（他的合作者、诺贝尔奖获得者）的最大天才就是从一些平凡的数据中找到一些基本问题的答案，因为Burnet每发现一个问题就将手头的所有系统都试一遍。回想起来，这次谈话可能是对我科学生涯最有影响的一次交谈！

那时澳洲人虽然实验还不及美国人做得多，但基本上是人人都做。比如后来获得诺贝尔奖的Peter Doherty教授，虽然当时他是系主任，也每天到动物房去做动物实验。每当看到在科学上享有盛誉的科学家，亲自带上放大镜自己动手取小鼠脑脊髓液的情景，总让我有一种触动心灵的感动！

师生的平等和老师对学生的关心是我在澳洲最难忘的记忆。那时我独自一人，周末做完试验后，便常常到导师家里去喝酒聊天。我的导师Arno Müllbacher是奥地利人，人都说奥地利人比德国人还德国，应该是最严肃的人了，可导师不，四十岁的人了，一天到晚还像小孩子一样跳上跳下，喝咖啡、做实验，评论文时激情澎湃，总给人一种“指点江山，激扬文字”的劲头。我想我的科学性格与“中国文革”及“澳洲导师”的熏陶是分不开的。

澳洲人知道大洋洲的孤独，所以政府总是想方设法把从澳洲出国的机票弄得很便宜，让澳洲人多出去走走。读研究生的第二年我到美国参加一个学术会议，Blanden教授便与他认识的一些知名免疫学家联系，安排我去作报告，并给演讲费支持我在美国的旅行。回想起来那年可能是我作报告最多的一年。这决非我做了什么特别有意思的工作，只是导师的良苦用心，想让我看看美国的科学是怎么做的。

03

一个好的领队有时给人的印象就像插手而立的游泳教练，别人在水中挣扎，他似乎无动于衷，别人上岸了才伸出大拇指说“真棒！”

去耶鲁作博士后的一个主要原因是因为太太郑盼。回想起来无论是单位还是导师，耶鲁大学的确是最佳选择。相对而言，耶鲁的气氛有点像欧洲。耶鲁的教授一般都比较放松，重思辨。而导师Charles Janeway在中国文革时也是大洋彼岸高举过“毛主席语录”，是有许多共鸣的人。尽管如此，从澳洲到耶鲁也有个适应过程。我知道这是“文化冲击”，而实验室的同事则误认为是“太太没来的冲击”。

我在纽约大学做教授时，一位和Janeway风格截然相反的老教授Zoltan Ovary（时年逾90岁）把我拉到一边指着我和Janeway合作的一篇论文说，你瞧Janeway写的这一段是多么不必要！其实这篇文章从头到尾都是我写的，而且Janeway特别欣赏文章的开头，并把其制成幻灯片作演讲用。第二个例子是我在实验室会上有时说出一段话，自己总觉得好像听谁说过？仔细一回味，原来是Janeway曾说过的话。从这些小事不难看出导师对我的影响是多么的潜移默化。

做科学犹如做和尚，图的是一个清静。这种恬淡和创造力息息相关。但做了和尚并不等于与世无争。自己做了一段时间研究后又得争取自己的实验室，忙着作方丈。

我从澳洲刚到美国时，对很多事情知之甚少，找工作根本不知道精挑细选。我找教授职位只去过一所学校（纽约大学）面试。当天回家前，学校就给了口头录用，我一激动当时就答应了。郑盼接我时问面试感觉好不好，我说好极了，人家录用我已经接受了。弄得她有点摸不着头脑。

做了教授就要带着一帮人一起去做课题，人手多了效率就高了起来，实际上比自己作课题要容易许多。遗憾的是慢慢就忘了做实验的难处。由此再去回想以前的老师们能对我如此放手该是件多么不容易的事。一个好的领队有时给人的印象就像插手而立的游泳教练，别人在水中挣扎，他似乎无动于衷，别人上岸了才伸出大拇指说“真棒！”。当然作为教练的人自然知道，这一“站”确非易事！所以我得好好练练站功。以上的随感，希望是换家人及朋友一个会心的微笑。

04

这一概念现在已经基本被推翻。说起来，我能够第一个提出与这个概念相悖的论点还得感谢Jackson实验室的一场大火。

免疫系统的奇妙之处就在于它具有识别各种不同结构的能力并对付千变万化的微生物感染。但另一方面，免疫系统对自体也有潜在的破坏性，引起一些自身免疫病，比如Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎，那么免疫细胞是如何区别自身和异己的呢？

上世纪70年，Cohn和Bretscher提出了著名的双信号学说。简言之，抗原受体只提供第一信号。细胞受到一个信号时通常被灭活。淋巴细胞只有在收到第二个信号（后被称为共刺激信号）后，才发生免疫应答。近20年来我的研究基本上是围绕着共刺激信号展开的。

免疫反应大体分为两种，一是天然免疫，犹如天生的排外情绪，另一种则是在感染后学来的所以称为获得性免疫。我进入免疫学领域时，天然免疫与获得免疫的关系还没有得到很好地解释。

获得免疫是由两群不同的淋巴细胞完成。B细胞产生抗体消灭细胞外面的病原体，而T细胞又分两个亚群，一群细胞能杀伤病毒感染细胞，称为细胞毒T细胞。另一群细胞则称为辅助细胞，它的功能是帮助B细胞及细胞毒T细胞的激活。由于获得性免疫都需要辅助，所以一般人觉得辅助T细胞才是免疫系统的大总管。

我在澳洲做流感病毒的研究时意外发现，如果B细胞一旦被病毒激活则能取代细胞毒T细胞的辅助细胞。这个意外的发现意味着什么呢？我当时提出免疫辅助并非单向由T细胞传递给B细胞的，B细胞也可作为T细胞的辅助细胞。那么为什么B细胞被激活后就能活化T细胞呢？带着这个问题我从澳洲到了美国。

记得Fenner讲的Burnet的方法，我就将不同的微生物都试了一遍。从病毒、细菌到酵母，发现都产生了一种新的生物学活性，我们称为共刺激活性。Janeway当时老觉得微生物感染能刺激获得性免疫，我的实验结果证明其中一个重要的原因就是微生物能诱导共刺激分子。这些数据被称为联系天然免疫与获得免疫的第一座桥。

免疫系统的一个重要环节就是控制能与自身组织反应的T细胞。上世纪90年代前盛行的基本概念是，不成熟细胞遇到自身抗原时就自杀，而成熟的T细胞则被功能性灭活。死亡与否与T细胞的成熟程度有关。这一概念现在已经基本被推翻。说起来，我能够第一个提出与这个概念相悖的论点还得感谢Jackson实验室的一场大火。

十几年前美国的大部分实验动物基本都是一个叫Jackson实验室提供的。1989年我去美国不久就赶上了Jackson的一场大火，美国各地都缺实验小鼠。我的实验都需要小鼠，没有小鼠就得找点什么别的事情做。Janeway说实验室里有很多T细胞系，想想看能做点什么。我当时就拿了一大批来刺激，不想细胞一刺激就死了。这一现象在正常T细胞中还没有报道过。由于共刺激信号能拯救这种死亡，我们就提出这种成熟细胞的活化诱导凋亡是免疫耐受的第三机理。在当时从有限的数据一下跳跃到一个带普遍性的假说，实在是大火引起的激情。后来活化引起的凋亡成为大家认同的免疫耐受的重要机理在当时是万万想不到的事。

05

一转眼离家已经26年了，第一个13年主要是接受科学方法的训练，第二个13年主要是探索自然。我想将攻克一个不治之症作为我今后13年的一个主要目标。

有人将科学分为两类，追求“有趣”的基础研究及追求“有用”的应用研究。免疫学正处于“有趣”与“有用”之间。

说它有趣，是因为免疫系统像一个流动的器官，把细胞之间的相互通讯调节得有条不紊。说它有用是因为它与各种疾病的预防与治疗密切相关。免疫学不仅能了解到大自然的奥秘，也能为人类的健康做许多有用的事。“拾趣者”发现许多有趣的规律，而“实用者”也会找到许多有用的方法。

上世纪90年代初陈列平教授首次证明将共刺激分子表达到肿瘤细胞上能引起很强的免疫反应。我们在进行类似的研究时发现即使在免疫反应诱导以后，表达共刺激分子的肿瘤还比没有表达这些分子的肿瘤能更有效地被T细胞清除。根据这一现象我们提出共刺激分子不光在T细胞反应的诱导阶段控制免疫应答，在效应阶段也有着关键的作用。我和郑盼的实验室还进一步分析了共刺激分子在T细胞发育中的作用。我们提出共刺激信号在T细胞的发育、诱导及效应过程中都扮演着重要角色，以此我们将共刺激分子的功能推广到T细胞的各个阶段。这样从实用性研究中认识到了很基础的概念。

我们研究了近15年的CD24就是一个很有趣的例子。早期工作证明CD24能给T细胞诱导阶段提供共刺激信号。基因敲除小鼠实验证明，CD24在淋巴器官中虽能协助T细胞活化，但它的功能可能被其他分子取代。但是在中枢神经系统它却是T细胞发挥效应功能必不可缺的。因此缺失这一基因的小鼠能抵抗中枢神经系统的自身免疫疾病。我们还进一步发现CD24基因多态性能影响人类多发性硬化（一个中枢神经系统的自身免疫疾病）发病的危险性和进程。这一类在某些器官或组织中起关键作用的基因是免疫治疗的最佳靶分子，因为阻断这些分子既可以取得治疗的作用，又不至于引起系统性的免疫抑制。

当然从一个概念的产生到一个应用于临床的药物是一个漫长的过程。近年来，我越来越觉得科学家应该花精力把从自然界学到的规律转化为征服自然的工具。为此还和几位科学家创办了一个生物技术公司研发肿瘤与自身免疫疾病的药物。

中年回首，最大的感慨就是科学是一个集体的事业。许多在世和离世的导师给我了许多远远超出他们“分内”的帮助，这些都是我无法回报的。作为实验科学家，比大自然给的惊奇更大的快慰就是能与许多有献身精神的同事和学生们一起去寻找这些惊奇。这里也特别想感谢我的太太郑盼，文中讲的许多试验都是我们两个实验室合作的结晶。

背景资料：刘阳和他的研究成就

刘阳先生是湖北省黄梅县人，毕业于武汉大学生物系。后在中国医学科学院顾方舟教授指导下从事病毒免疫学研究并获硕士学位。1988年在澳大利亚国立大学获哲学博士学位。1989年来美国耶鲁大学师从著名免疫学家Charles Janeway教授。1992年在纽约大学医学院做助理教授。1997年获终生教授职务。1998年受聘俄亥俄州立大学讲席教授（Kurtz Chair）并担任病理系癌症免疫学分部主任。

刘阳先生主要研究兴趣是免疫生物学及其在肿瘤免疫和自身免疫疾病中的应用。他所领导的研究组在天然免疫与特异免疫的关系、免疫耐受机理、共刺激分子在天然免疫与特异免疫的各个阶段的作用及自身免疫于肿瘤免疫的治疗等领域都有独到的贡献。2004年当选为美国科学促进会院士（AAAS Fellow）。

美国科学促进会（简称AAAS）是美国全国性科学家组织，成立于1848年，其宗旨是要扩大科学对美国社会的影响，使科学在美国朝更“系统化的方向”发展。著名学术刊物《科学》就为AAAS所拥有。虽然AAAS成员没有荣誉性质，但能够在这个协会内当选为院士却是非常大的荣誉。

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附：郑盼博士简介

郑盼博士

协和医科大学医学博士、耶鲁大学哲学博士，持有美国多州行医执照。现任美国OncoImmune公司创始人兼首席医学官，美国马里兰大学医学院终身教授、美国癌症学会会员。郑盼博士多年来从事病理学和肿瘤免疫学研究，发表学术论文近200篇，其中包括Nature, Cell, Science等顶级杂志；作为发明人申请专利80余项，获批27项，其中多项专利成果转化为产品，其中2项进入III期临床试验阶段，2项进入II期临床试验阶段，1项进入I期临床试验阶段，1项进入临床前开发阶段。