FDA授予Enhertu优先审查资格,用于治疗HER2阳性晚期胃癌

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FDA授予Enhertu优先审查资格,用于治疗HER2阳性晚期胃癌

FDA授予Enhertu优先审查资格,用于治疗HER2阳性晚期胃癌

2020年10月28日,阿斯利康第一三共制药联合宣布FDA已经受理了Enhertu治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的补充生物制品许可申请(sBLA),并授予优先审评资格。
FDA的优先评审资格主要授予那些可带来重大疗效突破的药物,或授予为尚无合适疗法的疾病提供治疗的药物。根据《处方药使用者收费法案》(PDUFA),FDA将在2021年第一季度做出决定。
胃癌是全球第五大常见癌症,也是癌症死亡的第三大原因。胃癌在确诊时通常已处于晚期阶段,即使在早期阶段确诊,生存率仍然不高。据统计,2018年全球报告约100万例新病例,死亡78.3万例。
在胃癌病例中,大约20%为HER2阳性。对于HER2阳性或转移性胃癌,推荐的一线治疗方案是化疗和曲妥珠单抗联合治疗。曲妥珠单抗是一种HER2靶向单抗,与化疗联合用药已被证明可改善患者预后。不过对于接受一线治疗病情进展的胃癌患者,曲妥珠单抗没有显示出任何进一步的疗效,目前也没有其他经批准的HER2靶向药物。
HER2是一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白,在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞表面表达。HER2过表达与一种特殊的HER2基因改变(HER2扩增)有关,常与侵袭性疾病和较差的预后相关。
Enhertu(trastuzumab deruxtecan,DS-8201)是一种新一代抗体药物偶联物ADC),通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月,阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作,共同开发Enhertu,用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者,包括胃癌、结直肠癌和肺癌,以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议,双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu,第一三共保留日本市场的独家权利,同时将全权负责制造和供应。
2019年12月,Enhertu在美国首次获批,加速批准用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。2020年3月,该药又被日本厚生劳动省(MHLW)有条件早期批准,用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者(限用于对标准治疗无效或不耐受的患者)。遗憾的是,目前Enhertu上述适应症未在欧盟获批。
在治疗HER2阳性胃癌方面,FDA在5月份授予Enhertu用于治疗先前已接受过至少2种方案(包括曲妥珠单抗,trastuzumab)的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的突破性药物资格(BTD)。在日本,Enhertu也曾被MHLW授予治疗HER2阳性转移性胃癌的SAKIGAKE(创新药物)资格认定,而且于9月份被MHLW批准用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。不过,Enhertu在先前没有接受过曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性不可切除性或复发性胃癌患者中的疗效和安全性尚未确定。
Enhertu的sBLA是基于II期研究DESTINY-Gastric01的积极结果。该研究一项开放标签、多中心、注册II期试验,入组了189例来自日本和韩国的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定义为:IHC3+或IHC2+/ISH+)患者,这些患者先前接受过2种或多种方案(包括5-FU、铂化疗、曲妥珠单抗)但病情进展。研究中,患者以2:1的比例随机分配,接受Enhertu(6.4mg/kg)或研究调查员选择的化疗(紫杉醇或伊立替康单药治疗),每三周一次。主要终点是总缓解率(ORR),关键次要终点为总生存期(OS),其他次要终点包括:无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、治疗失败时间(TTF)、药代动力学(PK)和安全性终点。
结果显示,研究达到了主要终点和关键次要终点:
  • 与化疗组相比,Enhertu治疗组在客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)方面取得了统计学意义和临床意义的改善。
  • 中期分析中表明Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。
  • Enhertu的总体安全性和耐受性与之前公布的I期试验一致。最常见的不良事件(≥30%,任何级别)为血液学和胃肠道,包括中性粒细胞计数下降、贫血、恶心和食欲下降。研究中报告了治疗相关性间质性肺病(ILD)和肺炎,以1级和2级为主,3级和4级各2例。在I期试验或DESTINY-Gastric01试验中,未发生与ILD相关的胃癌患者死亡(5级)。
若Enhertu的该sBLA可以获批,Enhertu将成为FDA批准的首个治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。此外,Enhertu还被开发用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌等适应症。其中针对既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的II期、多中心、开放研究DESTINY-CRC01结果显示:Enhertu单药治疗的ORR为45.3%,疾病控制率(DCR)达83.0%,中位PFS为6.9个月。而主要针对HER2过度表达或含有HER2激活突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的DESTINY-Lung01研究结果表明:(截至2019年11月25日)ICR确认的42例患者的ORR为61.9%,DCR为90.5%,中位PFS为14个月,中位缓解持续时间(DoR)未达到。而且,值得一提的是,FDA也曾授予Enhertu用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的突破性药物资格(BTD)。
据阿斯利康2020H1财报,Enhertu上半年销售额达36百万美元,相信随着适应症以及获批范围的扩大,Enhertu的销售额将会更上一层楼。业界对Enhertu的商业前景非常看好,著名医药市场调研机构EvaluatePharma曾预测Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。

参考资料:

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/enhertu-us-priority-review-in-gastric-cancer.html
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