原文始发于微信公众号（药时代）：从吉非替尼的王者归来谈亚组分析在新药临床研究中的作用
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。其中80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，手术是早、中期非小细胞肺癌的首选治疗方法，但约70%～80%的肺癌患者确诊时已为晚期(局部晚期或转移性疾病)，失去了手术治疗的机会。症状控制与延长生存，同时保持可接受的生活质量，是其治疗的主要目标。
在靶向药物上市前，化疗药物一直是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段。然而，细胞毒性化疗药物在过去十几年中只取得了较小的进展。基于铂剂的双药化疗，是晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法，但仅有30%至40%的患者可以获得部分缓解，中位生存期为8至10个月，1年生存率为30%至40%，五年的生存率不到5%。化疗延长晚期肺癌患者的生存期较短，而且是以患者出现较严重的副作用为代价，特别是骨髓抑制。 近年来，研究发现表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤细胞中的过度表达在细胞生长和增殖中起着重要的作用。一种全新作用机制的药物被开发出来，即靶向治疗药物：EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。 自从EGFR基因外显子19和21突变的患者对EGFR-TKIs具有很好的反应被首次报道以后，晚期非小细胞肺癌的治疗有了很大的改变和突破。
对于1类化学创新药而言，在进入Ⅰ期临床前，应确定药物是否需要成盐、采用何种盐及晶型，此时，药学资料的研究不必像仿制药那样，去做太多过细的工作，药物的稳定性和安全性 是Ⅰ期临床对样品的硬性要求和重点关注的内容。 必须重视杂质研究，尤其基因毒性杂质 ，Q3A、Q3B为大多数杂质的定性和控制提供了指导，但对DNA反应性杂质提供的指导很有限，这些杂质研究可以参考ICH M7指导原则，但ICH M7并不适合针对晚期癌症的创新药，所以，除了参考指导原则以外，提供科学的研究和合理分析是确保新药上临床前最关键的工作 在此阶段，由于辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变，剂型、处方、工艺还有很大的不确定性，后期仍可以根据临床的需要，进行相应的注册申请变更。变更通常发生在Ⅰ期或者Ⅱ期临床研究阶段。一旦进入Ⅲ期临床阶段，不宜再进行影响关键质量属性的变更。 说到靶向抗癌小分子的理化性质研究，上市结构的选择多采用“无药不成盐”的思路，例如全球首个络氨酸激酶抑制剂伊马替尼和吉非替尼的“me follow up”厄洛替尼均采用盐的结构。成盐带来的益处远不止对理化特性和体内释放、吸收行为的改善，还有一个很大的好处就是专利保护期的延长。 基础化合物专利过期以后，成盐的药物可以单独申请药物用盐专利来延长上市结构的专利保护期限。成盐可以改善药物成药性，包括依从性，提高稳定性，减小吸湿性，减少不良反应等。但有意思的是，吉非替尼的上市结构采用一种难溶于水的游离碱，并没有采用成盐的方式，这也是该产品的独特之处。
由于人体环境的复杂性，很多因素会导致不同患者对药物反应不同甚至表现出显著差异，这些因素包括：疾病基线情况、人种、性别、年龄、体能状态、吸收代谢差异、治疗史和合并用药等。如果一个药物对总体人群有效，我们仍然希望在总体人群中找到某个特征的病人，这些特殊的病人对该药物的疗效更好，这些病人就是我们说的亚组，针对他们的分析就叫做亚组分析。 人用药品注册技术要求国际协调会的指导原则(ICH E3)指出: “进行亚组分析不是试图去挽救一个非支持性的临床研究结果，而是为进一步的其他研究提出值得检验的可能假说，或找到更佳的治疗方法，更科学的治疗方案。亚组分析虽然不能改变受试药物用于全体人群的阴性结果，但如果在亚组中产生明显的获益，就有可能挽救一个新药被淘汰的命运。
看亚组分析在新药临床研究中的作用 lang=EN-US>
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2003年5月，FDA根据Subpart H加速批准法规有条件批准其在美国上市使用，有效性和安全性的数据来之于两个Ⅱ期临床试验39和16。这个适应症的加速批准是基于缓解率而不是生存率。 这些试验评估了250mg和500mg吉非替尼(口服，每日一次)用于既往接受过铂剂双药化疗失败的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。两个试验均是多中心、随机对照、双盲、两剂量的Ⅱ期临床试验。试验39是在美国开展的，共入组了216名患者，基线特征：年龄30-80岁，男性93例，女性123例，白人196例，黑人7例，西班牙人5例，亚洲人4例，其他4例。试验39中，两个剂量的客观缓解率分别为11.8% (250mg)和8.8% (500mg)，与疾病相关的症状改善率分别为43.1% (250mg)和35.1% (500mg)，因毒性需要减小剂量的发生率为1% (250mg)和8.8% (500mg)。而研究16和该项研究结果一致。两项研究均表明：250mg与500mg吉非替尼治疗疗效相当，但500mg剂量的副作用要大于250mg剂量，所以，最终FDA批准250mg作为上市的规格。FDA在批准易瑞沙的同时要求阿斯利康开展进一步的大型临床研究确证用易瑞沙对于二线治疗的生存优势。 后来也就有了在当时EGFR治疗影响力最大的试验ISEL，ISEL(美国临床试验登记号：1839IL/709)是一个针对二线治疗的随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期生存研究，ISEL研究的入组人群：欧洲、亚洲、拉丁美洲和加拿大28个国家210个中心的复发难治的非小细胞肺癌患者。 根据预先设定的亚组分析显示，对342例亚裔人，吉非替尼组和安慰剂组的中位生存期分别为9.5个月 vs 5.5个月，风险降低34%。对375例从不吸烟者，两组的中位生存期分别为8.9个月 vs 6.1个月，风险降低33%。 易瑞沙在亚裔人和不吸烟者中显示出生存期优势，而且耐受性较好，这和之前的研究结果一致。但结果显示易瑞沙在总体人群中肿瘤缓解率方面的优势并未转化为生存优势，而Tarceva(厄洛替尼)在当时已被批准用于同样人群的治疗且批准依据是基于总生存率的改善。这些结果导致FDA于2005年6月17日限制了易瑞沙在美国人群中的使用(仅在已经给药并产生疗效的患者中可以继续使用，但不能用于新的病人)以及欧洲的撤市。 但阿斯利康并没有因此失去信心，因为ISEL的亚组分析结果是稳健的，阿斯利康重新将这个药品的市场定位为亚洲国家，而后进行了INTEREST及IPASS研究。INTEREST对比了吉非替尼和多西他赛用于非小细胞肺癌的二线治疗，在这项研究中，Kim和他的同事发现，与多西他赛相比，吉非替尼对存在EGFR突变患者的客观反应率明显高于多西他赛(42%吉非替尼 vs 21%多西他赛；P=0.04)，且具有更长的无进展生存期(7.0个月吉非替尼 vs 4.1个月多西他赛；P = 0.001)。而其他生物标记物不能预测无进展生存期的改善。结果表明：吉非替尼非劣效于多西他赛，可以用于非小细胞肺癌的二线治疗。 IPASS研究是一项针对一线治疗的随机开放平行Ⅲ期研究，比较口服吉非替尼250mg每日一次单药治疗和紫杉醇/卡铂二联化疗的疗效，入组患者的基线特征为“男性和女性、从未吸烟和既往轻度吸烟以及腺癌”受试者。该研究结果进一步验证了易瑞沙在亚裔、不吸烟和腺癌人群中的无进展生存期(PFS)更长(HR为0.74，95% CI为0.65，0.85，P＜0. 0001) ，也证明了易瑞沙在这部分人群中一线治疗的临床意义；基于之前INTEREST的亚组分析结果，此次试验按照研究设计进行了生物标志物亚组分析，结果显示吉非替尼使EGFR突变阳性受试者的PFS更长(HR为0.48，95% CI为0.36，0.64，P＜0. 0001) ，突变阴性受试者的PFS 短于二联化疗(HR为2.85，95% CI为2.05，3.98，P＜0. 0001)。 基于这几项关键的临床研究结果，CFDA将易瑞沙在我国应用的适应症在原来的“既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”基础上增加了“用于EGFR具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC的1线治疗”。 2015年7月13日，吉非替尼以新的适应症“用于EGFR外显子19缺失或者21 (L858R)突变的局部晚期或转移性NSCLC的1线治疗”重新回归美国战场，批准主要基于ifum试验结果，它是一个开放的，多中心的，单组，用于在人表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺白种人患者一线治疗的疗效，安全性和耐受性研究(易瑞沙，吉非替尼250毫克)。
应该说，吉非替尼和厄洛替尼走向市场已不仅是代表一种新的药物，更代表了个体化靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域内成为了现实。而吉非替尼能够重新回归市场，被各大指南推荐，从二、三线药物成功进军一线药物，包括正在进行的联合治疗研究也不断取得进展，都证明了随着研究的进一步深入，吉非替尼的价值被真正挖掘出来了，国际地位在逐渐提升；最近被中国纳入国家医保目录也说明了其在非小细胞肺癌治疗中的价值已被国内该领域专家高度认可，未来中国市场的可及性会大大增加。 阿斯利康在中国医药市场的营销能力是毋容置疑的，目前该公司有很多专利过期品种在国内销售，和国内一些公司合作并将销售权转给国内公司是其销售策略的一部分，原因是：一方面基于专利过期带来的价格战压力，另一方面考虑在国内特殊环境下，国内公司创新能力较差，但在低成本运作仿制药方面反而具有独特优势。 从其上市历程来看，大量资金投入和临床试验的科学设计、包括“攻克顽疾，舍我其谁”的创新精神促成了吉非替尼的王者归来，亚组分析也成为其成功归来中重要的一环。 我们再谈谈新药临床试验设计的问题，个人认为每个创新药物都要根据自己的定位和特点来设计。 例如，厄洛替尼和吉非替尼虽然属于同一类、同一代药物、适应症相同，但其临床试验设计及市场定位、开发策略明显不同。历来几乎每一个成功上市的重磅新药都经历过九死一生，对于进入Ⅰ期临床的新药，只有不到1/10的药物能够最终崭露头角并成功上市。同时，我们发现科学的临床试验设计及亚组分析越来越受到创新药开发者的重视，已经成为了新药临床开发中重要的一环。
参考：
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[6] Edward S Kim, MD，Mark A Socinski, MD，etal. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial，DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61758-4
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