NEJM:危险!疟疾大本营非洲确认出现抗青蒿素疟疾突变!青蒿素疗法面临失败,5年内可能增加7800万感染者


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撰文 | nagashi
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文

疟疾是由恶性疟原虫在人红细胞内不断增殖引起的,主要通过蚊子叮咬传播,疟疾长期在非洲、亚洲南部和南美洲等热带发展中国家中肆虐,造成了极大的人员伤亡和经济损失。

青蒿素(Artemisinin)是一种从黄花蒿提取出的高效抗疟疾化合物,对各型红细胞内的疟原虫均有强效快速的杀灭作用。屠呦呦等人成功提取并将青蒿素应用于疟疾治疗以来,在全球范围内已挽救了成百上千万人的生命,被誉为20世纪最杰出的医学成就之一,并于2015年荣获了诺贝尔生理学或医学奖

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恶性疟疾是由恶性疟原虫在人红细胞内不断增殖引起的,在青蒿素发现以前,氯喹是有效的抗疟药物,然而,由于长期大量使用氯喹,导致部分疟原虫产生了耐药性,氯喹的抗疟疾疗效也急剧下降,1980年代,非洲因氯喹失效每年导致上百万儿童因疟疾死亡。

由疟原虫引起的疟疾是全世界主要的公共卫生问题,全世界范围内有89个国家中将近32亿人有感染疟疾的危险,这几乎占到全世界人口的一半,而且目前尚无针对疟疾的疫苗。每年记录在案的疟疾感染病例超过2亿,死亡人数达40万。

青蒿素的发现和应用使得抗疟疾领域重燃希望,如今,青蒿素及其衍生物(ART)已成为抗疟疾的一线药物,“彻底消灭疟疾,构建无疟疾世界”的理想成为可能。

但不幸的是,当今即使是“抗疟神药”青蒿素,也产生了耐药性,自2008年以来,在东南亚地区(柬埔寨、泰国、越南、缅甸和老挝)能够抵抗青蒿素及其衍生物的疟原虫日益流行。但是疟疾的大本营非洲并未发现对青蒿素耐药的疟原虫突变,撒哈拉以南的非洲大陆有全世界90%的疟疾感染者。

2021年9月23日,日本顺天堂大学的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊(NEJM)发表了题为:Evidence of Artemisinin-Resistant Malaria in Africa 的研究论文。该研究确认了非洲出现抗青蒿素疟疾,证实了青蒿素临床耐药性恶性疟原虫在非洲独立出现并在当地传播。

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这项研究于2017-2019年在非洲乌干达Gulu地区的圣玛丽拉科医院进行,在接受青蒿琥酯(水溶性青蒿素衍生物)静脉给药的240例患者中,共计14例有体内青蒿素耐药证据,他们的疟原虫清除半衰期>5小时,这14例患者中有13例感染了Kelch13基因的A675V或C469Y等位基因突变的恶性疟原虫。这些突变与疟原虫清除半衰期延长相关。

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感染青蒿素耐药性疟原虫的疟疾患者体内疟原虫清除半衰期延长

研究团队还进一步指出,携带Kelch13突变的疟原虫的流行率显著增加,从2015年的3.9%增加至2019年的19.8%,其主要原因是A675V和C469Y等位基因频率增加。

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这些发现证实了青蒿素临床耐药性恶性疟原虫在非洲独立出现并在当地传播。而A675V和C469Y这两种kelch13基因的等位基因突变可能是检测这些耐青蒿素疟原虫的标志

实际上,早在2020年8月3日,国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了来自法国巴斯德研究所、非洲卢旺达生物医学中心、世界卫生组织及美国哥伦比亚大学等单位合作的题为:Emergence and clonal expansion of in vitro artemisinin-resistant Plasmodium falciparum kelch13 R561H mutant parasites in Rwanda 的研究论文。该研究首次发现并证实,非洲本土出现了能够抵抗青蒿素及其衍生物的疟原虫突变

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这些疟原虫能够对青蒿素及其衍生出产生耐药性的原因是什么呢?

2020年1月3日,国际顶尖学术期刊 Science 上发表了一篇有关青蒿素及其衍生物(ART)耐药机制的论文。

该论文首次解析了青蒿素及其衍生物耐药性的具体机制Kelch13蛋白及其相互作用物活性降低,从而减少了血红蛋白的内吞作用,进而减少了对青蒿素及其衍生物(ART)的激活,最终导致疟原虫对对青蒿素及其衍生物的抗药性

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非洲卢旺达发现的证实Kelch13基因突变疟原虫,且系统发育分析表明,这些突变株是由本周本土疟原虫变异而来,而不是从东南亚等其他区域输入。

自2014年发现疟原虫的Kelch13基因突变以来,科学家们一直在监测青蒿素耐药性的地理分布,但之前非洲始终没有出现对青蒿素耐药的突变,因此,青蒿素及其衍生物(ART)之前对非洲虐疾患者始终有效。

然而,巴斯德研究所的科学家在参与世界卫生组织的非洲抗疟疾监测项目中,发现了非洲出现青蒿素抗性Kelch13突变疟原虫的第一个迹象。

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更重要的是,这些研究表明这种抗青蒿素疟原虫已在卢旺达多个地方传播,如果没有有效的措施来遏制抗药性疟原虫在卢旺达和邻国的蔓延,则随着时间的流逝,这些突变疟原虫很可能逐渐成为非洲地区主流疟原虫。这将意味着目前唯一可用的治疗方法将变得无效。

模型预测显示,在不采取措施的情况下,五年内青蒿素及其衍生物(ART)的无效将会在非洲导致7800万例新增病例和116000例死亡

疟疾是一类主要在热带及亚热带地区肆虐的寄生虫病,同时也被列为我国五大寄生虫病之一。人类与疟疾的抗争旷日持久,直到生命科学快速发展、医疗水平高度发达的今天,也无法彻底将其消灭。

青蒿素是构建“无疟疾世界”的重要依靠,然而随着青蒿素及其衍生物的长期大量使用,部分疟原虫中也表现出对青蒿素及其衍生物的耐药性。此次在非洲大陆发现了青蒿素及其衍生物(ART)的疟原虫突变株,要知道,非洲大陆占据了全世界90%的疟疾患者,这对于人类抗击疟疾来说无疑是一个很大的坏消息,这也将阻碍非洲抗疟疾中取得的持续进步。

这项研究警醒我们:青蒿素耐药防控刻不容缓!必须采取措施延缓、阻止青蒿素及其衍生物的耐药。

论文链接:
  • https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101746?query=featured_home

  • https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2

  • https://www.science.org/doi/10.1126/science.aax4735


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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