为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上？ ——从mRNA疫苗的成功，看纳米制药技术的应用

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作者：Eric Wang

来源：Eric Wang’s webpage

原文发表时间：2021年2月16日（美国西部时间）

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目前已经广泛使用的辉瑞和莫德纳两家公司的新冠疫苗均是基于mRNA纳米制药新技术，将携带新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）转录信息的mRNA片段，用脂质包裹制成纳米微粒，注射到人体内，利用人体自身细胞产生新冠病毒的S蛋白（S蛋白本身是无害的），进而激发人体的细胞免疫（激活人体T细胞识别和吞噬被病毒感染的细胞）和体液免疫（激活人体B细胞产生能中和病毒的特异性抗体）等多种免疫机制。一旦病毒进入人体时，这种获得性的免疫反应可以保护我们免受感染。

与传统灭活疫苗相比，mRNA疫苗不仅免疫活性超强，其激活人体免疫系统的过程也没有病毒颗粒或病毒培养、灭活、提纯过程残余杂质的介入；mRNA片段只在人体细胞浆内短暂停留，并无法进入细胞核，没有改变人体细胞DNA遗传物质的可能性，也不需要额外的免疫佐剂，因此mRNA疫苗也有更高的安全性。

mRNA疫苗技术因其在设计和构建上的快速性和对病毒变异的高度应变性，以及高效的通用性全合成生产工艺平台，易于标准化生产等技术优势，是美国这两款疫苗完美面世的关键因素，因为这些技术优势，满足了传染病暴发时快速研发和大规模、低成本、灵活性生产应急性疫苗的技术要求，是今后人类对抗新型感染的有利手段，前景无限。

生产mRNA疫苗不需要大量培育活病毒，也避免了病毒泄露的风险。

如果病毒变异导致疫苗失效，mRNA技术也可以在很短的时间内（1-2个月），以改变mRNA序列，推出升级版的疫苗，及时应对病毒变异。

源于mRNA疫苗的上述优势，在全球新冠疫苗研发竞赛中，与灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位等多种疫苗技术路线相比，可以说mRNA疫苗是赢在了起跑线上。

1. mRNA疫苗是新的，但并非不为人知

1961年，科学家首次成功提取到mRNA，之后对其功能和生物学行为进行了充分地研究。30年前，美国威斯康星大学的研究团队首次发现，将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，可以表达相应蛋白质并产生免疫反应。近二十年，随着mRNA合成、修饰和投递技术的发展，mRNA技术逐渐成为生物制药公司开发新产品的利器。

近年科学家已经针对流感、寨卡病毒、狂犬病和巨细胞病毒（CMV）研究过mRNA疫苗。未来的mRNA疫苗技术可能允许一种疫苗为多种疾病提供保护，从而减少疫苗的注射次数。同时，mRNA技术也已经在癌症预防和治疗领域被广泛研究，被认为是人类攻克癌症的新希望。

与mRNA新冠疫苗最接近的先例是美国 Alnylam Pharmaceuticals 公司已上市的纳米药物Patisiran，这是一种靶向siRNA的转运甲状腺素蛋白，用于治疗淀粉样变性病，于2018年在美国、欧盟、加拿大和日本被批准上市。这款新药将获得诺贝尔奖的RNA干扰研究成果转化为第一种用于临床的siRNA疗法。

2. mRNA疫苗的技术门槛高在哪里？

mRNA疫苗的免疫原性和制剂的稳定性是其临床应用两大技术门槛。

首先，疫苗中的mRNA链可能引起意外的免疫反应。2005年美国国立卫生研究院（NIH）宾夕法尼亚大学的研究人员通过修饰mRNA技术，成功解决了这一难题。mRNA的每条链均由四个核苷分子构建的单元组成，他们将其中一个替换为修饰后的核苷，创建了一种杂交mRNA，该mRNA可以潜入细胞中而不会导致细胞防御引起的炎症问题。

其次，mRNA的通透性低，负电荷高，容易被RNA酶降解或被免疫细胞清除，因而很难在体内获得所需的作用，需要特别的制剂学手段才能使之产品化。2015年美国科学家将mRNA制成脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs），以提高稳定性并使其更容易进入细胞，显著改善了mRNA疫苗的信息传递效率。

这些进展使得mRNA疫苗的广泛使用成为可能。莫德纳公司（ Moderna即Modified RNA的缩写）也是基于这些新技术于10年前创立的新公司。mRNA疫苗的获批必将成为制药学领域的一大飞跃，它将是现代医疗最前沿的疗法之一。以mRNA技术为基础的治疗手段，将可能以更快的速度被应用于其他重要领域，特别是癌症治疗。

3. 纳米制药技术的应用

脂质纳米颗粒具有高度的生物相容性和生物降解性，不良免疫反应很少。纳米药物最显着的特性是高表面积体积比，这实现了高效的药物包装。封装的药物受到保护，免于降解和免疫清除，并且由于有效的药物包装，可以大大降低给药剂量。

纳米制药技术可以大大改善药物的安全性和功效，能通过与疾病特异性受体结合的靶向投送药物，且可以添加第二种药物，甚至将其包含在不同的隔室中，根据所需的释放动力学给药。纳米新冠疫苗的成功，为未来复杂和非脂质纳米药物的开发奠定了坚实的基础。

制作LNP所使用的脂质成分，在少数人体内有引发过敏反应的可能性。美国目前两款mRNA疫苗引起的严重过敏反应被认为是由这些脂质成分所引起。CDC根据美国最早注射疫苗的2千2百万人的追踪观察结果推算出的严重过敏反应率：

辉瑞疫苗（发生了50例）发生率是百万分之5（50/9,943,247）

94%（47/50）是女性
90%（45/50）发生在注射后30分钟内
80%（40/50）是有过敏史

莫德纳疫苗（发生了21例）发生率是百万分之2.8（21/7,581,429）

100%（21/21）是女性
90%（19/21）发生在注射后30分钟内
86%（18/21）是有过敏史

所有出现过敏反应的人都被成功治疗。

结语

mRNA疫苗技术的平台优势，满足了快速研发和大规模生产应急性疫苗的技术要求，成为今后人类对抗新型感染的有效手段
mRNA疫苗免疫活性超强，可以激发体液免疫和细胞免疫等多重免疫机制，也有更高的安全性
纳米制药技术是mRNA疫苗成功的制剂学基础，应用前景广阔

参考资料

Direct gene transfer into mouse muscle in vivo
Solid Lipid Nanoparticles for Drug Delivery: Pharmacological and Biopharmaceutical Aspects
Clinical approval of nanotechnology-based SARS-CoV-2 mRNA vaccines: impact on translational nanomedicine
Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery
What are the roles of antibodies versus a durable, high quality T-cell response in protective immunity against SARS-CoV-2?
mRNA vaccines – a new era in vaccinology
Nanomedicine and the COVID-19 vaccines
How nanotechnology helps mRNA Covid-19 vaccines work
COVID-19 vaccine development and a potential nanomaterial path forward