为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

正文共: 5166字 10

预计阅读时间: 13分钟


作者:Eric Wang

来源:Eric Wang’s webpage

原文发表时间:2021年2月16日(美国西部时间)

药时代获得授权转载。衷心感谢!


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用


目前已经广泛使用的辉瑞和莫德纳两家公司的新冠疫苗均是基于mRNA纳米制药新技术,将携带新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)转录信息的mRNA片段,用脂质包裹制成纳米微粒,注射到人体内,利用人体自身细胞产生新冠病毒的S蛋白(S蛋白本身是无害的),进而激发人体的细胞免疫(激活人体T细胞识别和吞噬被病毒感染的细胞)和体液免疫(激活人体B细胞产生能中和病毒的特异性抗体)等多种免疫机制。一旦病毒进入人体时,这种获得性的免疫反应可以保护我们免受感染。

与传统灭活疫苗相比,mRNA疫苗不仅免疫活性超强 ,其激活人体免疫系统的过程也没有病毒颗粒或病毒培养、灭活、提纯过程残余杂质的介入;mRNA片段只在人体细胞浆内短暂停留,并无法进入细胞核,没有改变人体细胞DNA遗传物质的可能性,也不需要额外的免疫佐剂,因此mRNA疫苗也有更高的安全性。

mRNA疫苗技术因其在设计和构建上的快速性和对病毒变异的高度应变性,以及高效的通用性全合成生产工艺平台, 易于标准化生产等技术优势,是美国这两款疫苗完美面世的关键因素,因为这些技术优势,满足了传染病暴发时快速研发和大规模、低成本、灵活性生产应急性疫苗的技术要求,是今后人类对抗新型感染的有利手段,前景无限。

生产mRNA疫苗不需要大量培育活病毒,也避免了病毒泄露的风险。

如果病毒变异导致疫苗失效,mRNA技术也可以在很短的时间内(1-2个月),以改变mRNA序列,推出升级版的疫苗,及时应对病毒变异。

源于mRNA疫苗的上述优势,在全球新冠疫苗研发竞赛中,与灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位等多种疫苗技术路线相比,可以说mRNA疫苗是赢在了起跑线上。


1. mRNA疫苗是新的,但并非不为人知

1961年,科学家首次成功提取到mRNA,之后对其功能和生物学行为进行了充分地研究。30年前,美国威斯康星大学的研究团队首次发现,将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内,可以表达相应蛋白质并产生免疫反应。近二十年,随着mRNA合成、修饰和投递技术的发展,mRNA技术逐渐成为生物制药公司开发新产品的利器。 

近年科学家已经针对流感、寨卡病毒、狂犬病和巨细胞病毒(CMV)研究过mRNA疫苗。未来的mRNA疫苗技术可能允许一种疫苗为多种疾病提供保护,从而减少疫苗的注射次数。同时,mRNA技术也已经在癌症预防和治疗领域被广泛研究,被认为是人类攻克癌症的新希望。

与mRNA新冠疫苗最接近的先例是美国 Alnylam Pharmaceuticals 公司已上市的纳米药物Patisiran,这是一种靶向siRNA的转运甲状腺素蛋白,用于治疗淀粉样变性病,于2018年在美国、欧盟、加拿大和日本被批准上市。这款新药将获得诺贝尔奖的RNA干扰研究成果转化为第一种用于临床的siRNA疗法。


2. mRNA疫苗的技术门槛高在哪里?

mRNA疫苗的免疫原性和制剂的稳定性是其临床应用两大技术门槛。

首先,疫苗中的mRNA链可能引起意外的免疫反应。2005年美国国立卫生研究院(NIH) 宾夕法尼亚大学的研究人员通过修饰mRNA技术,成功解决了这一难题。mRNA的每条链均由四个核苷分子构建的单元组成,他们将其中一个替换为修饰后的核苷,创建了一种杂交mRNA,该mRNA可以潜入细胞中而不会导致细胞防御引起的炎症问题。 

其次,mRNA的通透性低,负电荷高,容易被RNA酶降解或被免疫细胞清除,因而很难在体内获得所需的作用,需要特别的制剂学手段才能使之产品化。2015年美国科学家将mRNA制成脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticles, LNPs),以提高稳定性并使其更容易进入细胞,显著改善了mRNA疫苗的信息传递效率。

这些进展使得mRNA疫苗的广泛使用成为可能。莫德纳公司( Moderna即Modified RNA的缩写 )也是基于这些新技术于10年前创立的新公司。mRNA疫苗的获批必将成为制药学领域的一大飞跃,它将是现代医疗最前沿的疗法之一。 以mRNA技术为基础的治疗手段,将可能以更快的速度被应用于其他重要领域,特别是癌症治疗。 


3. 纳米制药技术的应用

脂质纳米颗粒具有高度的生物相容性和生物降解性,不良免疫反应很少。纳米药物最显着的特性是高表面积体积比,这实现了高效的药物包装。封装的药物受到保护,免于降解和免疫清除,并且由于有效的药物包装,可以大大降低给药剂量。

纳米制药技术可以大大改善药物的安全性和功效,能通过与疾病特异性受体结合的靶向投送药物,且可以添加第二种药物,甚至将其包含在不同的隔室中,根据所需的释放动力学给药。纳米新冠疫苗的成功,为未来复杂和非脂质纳米药物的开发奠定了坚实的基础。


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

Lipid nanoparticles (LNPs) formulation 脂质纳米颗粒(LNP)制剂及其工作原理(以NanoAssemblr®技术平台为例):1)将脂质有机溶剂和核酸水溶液注入两个通道中。2)在层流下,通道中的微观设计导致两种流体以可控且可重现的方式混合。3)在一毫秒内,两种流体完全混合,导致溶剂极性发生变化,从而触发装有核酸的脂质纳米颗粒的自组装。4)改变流体注入的速度和比例可以控制脂质纳米颗粒的大小。5)脂质纳米颗粒模拟低密度脂蛋白,使它们可以被内源性细胞运输途径吸收,从而将核酸递送至细胞。6)因使用了对pH敏感的脂质,允许脂质纳米颗粒因pH降低而将包裹的核酸释放到细胞质中,发挥作用。摘自 https://www.precisionnanosystems.com/workflows/payloads/mrna


制作LNP所使用的脂质成分,在少数人体内有引发过敏反应的可能性。美国目前两款mRNA疫苗引起的严重过敏反应被认为是由这些脂质成分所引起。CDC根据美国最早注射疫苗的2千2百万人的追踪观察结果推算出的严重过敏反应率:

辉瑞疫苗(发生了50例)发生率是百万分之5(50/9,943,247)

  • 94%(47/50)是女性

  • 90%(45/50)发生在注射后30分钟内

  • 80%(40/50)是有过敏史

莫德纳疫苗(发生了21例)发生率是百万分之2.8(21/7,581,429)

  • 100%(21/21)是女性

  • 90%(19/21)发生在注射后30分钟内

  • 86%(18/21)是有过敏史

所有出现过敏反应的人都被成功治疗。 


结语

  • mRNA疫苗技术的平台优势,满足了快速研发和大规模生产应急性疫苗的技术要求,成为今后人类对抗新型感染的有效手段

  • mRNA疫苗免疫活性超强,可以激发体液免疫和细胞免疫等多重免疫机制,也有更高的安全性

  • 纳米制药技术是mRNA疫苗成功的制剂学基础,应用前景广阔


参考资料 

  • Direct gene transfer into mouse muscle in vivo

  • Solid Lipid Nanoparticles for Drug Delivery: Pharmacological and Biopharmaceutical Aspects

  • Clinical approval of nanotechnology-based SARS-CoV-2 mRNA vaccines: impact on translational nanomedicine

  • Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery

  • What are the roles of antibodies versus a durable, high quality T-cell response in protective immunity against SARS-CoV-2?

  • mRNA vaccines – a new era in vaccinology

  • Nanomedicine and the COVID-19 vaccines

  • How nanotechnology helps mRNA Covid-19 vaccines work 

  • COVID-19 vaccine development and a potential nanomaterial path forward


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

ERIC WANG, MD, CCRP, RAC

本文作者Eric Wang在美国从事药物开发、临床研究以及FDA法规事务专业20多年。目前是加州两家初创公司的执行董事和首席运营官。



作者专栏


疫苗大规模注射四个月后,美国的疫情怎么样了?(最新版本)阅读量已5.8万+

新冠疫苗开发被誉为诺曼底登陆:美国十个月上市两款核酸疫苗的奇迹是如何发生的?


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用
END

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本文为授权转载作品,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
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为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

正文共: 5166字 10

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作者:Eric Wang

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原文发表时间:2021年2月16日(美国西部时间)

药时代获得授权转载。衷心感谢!


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用


目前已经广泛使用的辉瑞和莫德纳两家公司的新冠疫苗均是基于mRNA纳米制药新技术,将携带新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)转录信息的mRNA片段,用脂质包裹制成纳米微粒,注射到人体内,利用人体自身细胞产生新冠病毒的S蛋白(S蛋白本身是无害的),进而激发人体的细胞免疫(激活人体T细胞识别和吞噬被病毒感染的细胞)和体液免疫(激活人体B细胞产生能中和病毒的特异性抗体)等多种免疫机制。一旦病毒进入人体时,这种获得性的免疫反应可以保护我们免受感染。

与传统灭活疫苗相比,mRNA疫苗不仅免疫活性超强 ,其激活人体免疫系统的过程也没有病毒颗粒或病毒培养、灭活、提纯过程残余杂质的介入;mRNA片段只在人体细胞浆内短暂停留,并无法进入细胞核,没有改变人体细胞DNA遗传物质的可能性,也不需要额外的免疫佐剂,因此mRNA疫苗也有更高的安全性。

mRNA疫苗技术因其在设计和构建上的快速性和对病毒变异的高度应变性,以及高效的通用性全合成生产工艺平台, 易于标准化生产等技术优势,是美国这两款疫苗完美面世的关键因素,因为这些技术优势,满足了传染病暴发时快速研发和大规模、低成本、灵活性生产应急性疫苗的技术要求,是今后人类对抗新型感染的有利手段,前景无限。

生产mRNA疫苗不需要大量培育活病毒,也避免了病毒泄露的风险。

如果病毒变异导致疫苗失效,mRNA技术也可以在很短的时间内(1-2个月),以改变mRNA序列,推出升级版的疫苗,及时应对病毒变异。

源于mRNA疫苗的上述优势,在全球新冠疫苗研发竞赛中,与灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、蛋白亚单位等多种疫苗技术路线相比,可以说mRNA疫苗是赢在了起跑线上。


1. mRNA疫苗是新的,但并非不为人知

1961年,科学家首次成功提取到mRNA,之后对其功能和生物学行为进行了充分地研究。30年前,美国威斯康星大学的研究团队首次发现,将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内,可以表达相应蛋白质并产生免疫反应。近二十年,随着mRNA合成、修饰和投递技术的发展,mRNA技术逐渐成为生物制药公司开发新产品的利器。 

近年科学家已经针对流感、寨卡病毒、狂犬病和巨细胞病毒(CMV)研究过mRNA疫苗。未来的mRNA疫苗技术可能允许一种疫苗为多种疾病提供保护,从而减少疫苗的注射次数。同时,mRNA技术也已经在癌症预防和治疗领域被广泛研究,被认为是人类攻克癌症的新希望。

与mRNA新冠疫苗最接近的先例是美国 Alnylam Pharmaceuticals 公司已上市的纳米药物Patisiran,这是一种靶向siRNA的转运甲状腺素蛋白,用于治疗淀粉样变性病,于2018年在美国、欧盟、加拿大和日本被批准上市。这款新药将获得诺贝尔奖的RNA干扰研究成果转化为第一种用于临床的siRNA疗法。


2. mRNA疫苗的技术门槛高在哪里?

mRNA疫苗的免疫原性和制剂的稳定性是其临床应用两大技术门槛。

首先,疫苗中的mRNA链可能引起意外的免疫反应。2005年美国国立卫生研究院(NIH) 宾夕法尼亚大学的研究人员通过修饰mRNA技术,成功解决了这一难题。mRNA的每条链均由四个核苷分子构建的单元组成,他们将其中一个替换为修饰后的核苷,创建了一种杂交mRNA,该mRNA可以潜入细胞中而不会导致细胞防御引起的炎症问题。 

其次,mRNA的通透性低,负电荷高,容易被RNA酶降解或被免疫细胞清除,因而很难在体内获得所需的作用,需要特别的制剂学手段才能使之产品化。2015年美国科学家将mRNA制成脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticles, LNPs),以提高稳定性并使其更容易进入细胞,显著改善了mRNA疫苗的信息传递效率。

这些进展使得mRNA疫苗的广泛使用成为可能。莫德纳公司( Moderna即Modified RNA的缩写 )也是基于这些新技术于10年前创立的新公司。mRNA疫苗的获批必将成为制药学领域的一大飞跃,它将是现代医疗最前沿的疗法之一。 以mRNA技术为基础的治疗手段,将可能以更快的速度被应用于其他重要领域,特别是癌症治疗。 


3. 纳米制药技术的应用

脂质纳米颗粒具有高度的生物相容性和生物降解性,不良免疫反应很少。纳米药物最显着的特性是高表面积体积比,这实现了高效的药物包装。封装的药物受到保护,免于降解和免疫清除,并且由于有效的药物包装,可以大大降低给药剂量。

纳米制药技术可以大大改善药物的安全性和功效,能通过与疾病特异性受体结合的靶向投送药物,且可以添加第二种药物,甚至将其包含在不同的隔室中,根据所需的释放动力学给药。纳米新冠疫苗的成功,为未来复杂和非脂质纳米药物的开发奠定了坚实的基础。


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

Lipid nanoparticles (LNPs) formulation 脂质纳米颗粒(LNP)制剂及其工作原理(以NanoAssemblr®技术平台为例):1)将脂质有机溶剂和核酸水溶液注入两个通道中。2)在层流下,通道中的微观设计导致两种流体以可控且可重现的方式混合。3)在一毫秒内,两种流体完全混合,导致溶剂极性发生变化,从而触发装有核酸的脂质纳米颗粒的自组装。4)改变流体注入的速度和比例可以控制脂质纳米颗粒的大小。5)脂质纳米颗粒模拟低密度脂蛋白,使它们可以被内源性细胞运输途径吸收,从而将核酸递送至细胞。6)因使用了对pH敏感的脂质,允许脂质纳米颗粒因pH降低而将包裹的核酸释放到细胞质中,发挥作用。摘自 https://www.precisionnanosystems.com/workflows/payloads/mrna


制作LNP所使用的脂质成分,在少数人体内有引发过敏反应的可能性。美国目前两款mRNA疫苗引起的严重过敏反应被认为是由这些脂质成分所引起。CDC根据美国最早注射疫苗的2千2百万人的追踪观察结果推算出的严重过敏反应率:

辉瑞疫苗(发生了50例)发生率是百万分之5(50/9,943,247)

  • 94%(47/50)是女性

  • 90%(45/50)发生在注射后30分钟内

  • 80%(40/50)是有过敏史

莫德纳疫苗(发生了21例)发生率是百万分之2.8(21/7,581,429)

  • 100%(21/21)是女性

  • 90%(19/21)发生在注射后30分钟内

  • 86%(18/21)是有过敏史

所有出现过敏反应的人都被成功治疗。 


结语

  • mRNA疫苗技术的平台优势,满足了快速研发和大规模生产应急性疫苗的技术要求,成为今后人类对抗新型感染的有效手段

  • mRNA疫苗免疫活性超强,可以激发体液免疫和细胞免疫等多重免疫机制,也有更高的安全性

  • 纳米制药技术是mRNA疫苗成功的制剂学基础,应用前景广阔


参考资料 

  • Direct gene transfer into mouse muscle in vivo

  • Solid Lipid Nanoparticles for Drug Delivery: Pharmacological and Biopharmaceutical Aspects

  • Clinical approval of nanotechnology-based SARS-CoV-2 mRNA vaccines: impact on translational nanomedicine

  • Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery

  • What are the roles of antibodies versus a durable, high quality T-cell response in protective immunity against SARS-CoV-2?

  • mRNA vaccines – a new era in vaccinology

  • Nanomedicine and the COVID-19 vaccines

  • How nanotechnology helps mRNA Covid-19 vaccines work 

  • COVID-19 vaccine development and a potential nanomaterial path forward


为什么说mRNA新冠疫苗赢在了起跑线上? ——从mRNA疫苗的成功,看纳米制药技术的应用

ERIC WANG, MD, CCRP, RAC

本文作者Eric Wang在美国从事药物开发、临床研究以及FDA法规事务专业20多年。目前是加州两家初创公司的执行董事和首席运营官。



作者专栏


疫苗大规模注射四个月后,美国的疫情怎么样了?(最新版本)阅读量已5.8万+

新冠疫苗开发被誉为诺曼底登陆:美国十个月上市两款核酸疫苗的奇迹是如何发生的?


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