卵巢癌领域:免疫疗法屡受挫,恰是PARP的机会

卵巢癌领域:免疫疗法屡受挫,恰是PARP的机会

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PD-(L)1再受挫
免疫疗法几乎已渗透到肿瘤学的各种癌症类型,但其对卵巢癌似乎仍然束手无策。罗氏7月13日发布公告:其Tecentriq(atezolizumab,阿特珠单抗)在卵巢癌的一线(1L)治疗关键试验中遭遇失败。
IMagyn050 Ⅲ期研究表明,在Avastinbevacizumab,贝伐单抗),紫杉醇和卡铂组合中加入Tecentriq(atezolizumab),用于一线治疗新诊断的晚期卵巢癌女性,并未达到无进展生存(PFS)的主要终点。重要的安全数据表明,Tecentriq与Avastin紫杉醇和卡铂联合使用的安全性与原组合的已知安全性一致。
Tecentriq成为继辉瑞/德国默克的Bavencio(avelumab,阿维鲁单抗)之后的第二种抗PD-(L)1药物在这种癌症类型研究中遭遇重大败北。
不过,目前还有几项类似作用机制的药物——抗PD-(L)1在各种一线应用场景的大型III期试验中继续进行研究,包括Keytruda(pembrolizumab,帕博利珠单抗)、Imfinzi(durvalumab,度伐利尤单抗)和Opdivonivolumab,纳武单抗)。
卵巢癌领域:免疫疗法屡受挫,恰是PARP的机会
随着Tecentriq的失败,对于罗氏试图使Avastin成为免疫疗法组合的骨干用于治疗卵巢癌的生命周期管理计划,无疑是一个坏消息。
 
然而,Avastin在卵巢癌中的使用尚存在争议:主要是PFS并不比化疗药物具有优势。该药物在美国的标签显示Avastin没有明显的总体生存优势。在去年的美国临床肿瘤学会(ASCO)上,由学术机构赞助的GOG-0218研究表明,与单独使用化学疗法相比,Avastin并未带来整体生存益处。
 
此同时,多聚ADP核糖聚合酶(PARP)将会重塑卵巢癌市场,阿瓦斯汀在该领域中的作用也会随之改变。
 
卵巢癌领域:免疫疗法屡受挫,恰是PARP的机会
PARP机会来了

 

目前,美国食品药品管理局FDA)共批准了4种PARP抑制剂,包括阿斯利康Lynparza(olaparib,奥拉帕尼),CLOVIS ONCOLOGY的Rubraca(rucaparib,鲁卡帕尼),TESARO(已被葛兰素史克收购)/默沙东的Zejula(niraparib,尼拉帕尼)和辉瑞的Talzenna(talazoparib,他唑来膦),除Talzenna外,其他3种PARP抑制剂都有卵巢癌适应症获得批准。
卵巢癌领域:免疫疗法屡受挫,恰是PARP的机会
阿斯利康Lynparza葛兰素史克的Zejula这两种PARP抑制剂已经动摇了卵巢癌市场,并且似乎已经成为某些基因突变患者亚组的治疗标准。因此,对于免疫疗法开发公司而言,将PD-(L)1阻断作为PARP抑制的一部分而不是作为Avastin组合,可能更有意义。
实际上,默沙东Keytruda和阿斯利康的Imfinzi联合用于一线卵巢癌的III期试验中,这是作为一线药物组合的一部分或用于后续维护。百时美施贵宝的Opdivo在Athena研究中,联合或未联合Clovis的PARP抑制剂Rubraca。
罗氏公司也正在进行一项小型的Ⅱ期研究以安全性为主要终点,对复发患者进行Tecentriq和Rubraca联合应用的测试,并于今年公布结果。而另一项关键性研究尚未开始。
尽管如此,Tecentriq并不是第一个在卵巢癌中失败的PD-(L)1抑制剂。去年,辉瑞/默克(Merck KGaA)的Bavencio在Javelin Ovarian 100试验中失败,该试验的中期分析显示,在PFS方面,与化疗组合未能击败化学疗法。
不久之后,这两家公司终止了Javelin Ovarian Parp 100的研究,该研究将辉瑞自己的Parp抑制剂Talzenna添加到联合用药研究中,并以Avastin/化疗组合作为对照。在未经基因选择的人群中,提前中止该试验的主要原因是Bavencio在Javelin Ovarian 100中的失败。
Asco 2020会议上公布早期小型不受控制的Keynote-100试验中,Keytruda在二线至六线卵巢癌中显示客观缓解率(ORR)获益适中。默沙东的希望现在寄托在Lynparza组合中,但其Keylynk-100研究将不会产生数年的数据。
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