卵巢癌领域：免疫疗法屡受挫，恰是PARP的机会

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PD-(L)1再受挫

免疫疗法几乎已渗透到肿瘤学的各种癌症类型，但其对卵巢癌似乎仍然束手无策。罗氏7月13日发布公告：其Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）在卵巢癌的一线（1L）治疗关键试验中遭遇失败。

IMagyn050 Ⅲ期研究表明，在Avastin（bevacizumab，贝伐单抗），紫杉醇和卡铂组合中加入Tecentriq（atezolizumab），用于一线治疗新诊断的晚期卵巢癌女性，并未达到无进展生存（PFS）的主要终点。重要的安全数据表明，Tecentriq与Avastin，紫杉醇和卡铂联合使用的安全性与原组合的已知安全性一致。

Tecentriq成为继辉瑞/德国默克的Bavencio（avelumab，阿维鲁单抗）之后的第二种抗PD-（L）1药物在这种癌症类型研究中遭遇重大败北。

不过，目前还有几项类似作用机制的药物——抗PD-（L）1在各种一线应用场景的大型III期试验中继续进行研究，包括Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）和Opdivo（nivolumab，纳武单抗）。

随着Tecentriq的失败，对于罗氏试图使Avastin成为免疫疗法组合的骨干用于治疗卵巢癌的生命周期管理计划，无疑是一个坏消息。

然而，Avastin在卵巢癌中的使用尚存在争议：主要是PFS并不比化疗药物具有优势。该药物在美国的标签显示Avastin没有明显的总体生存优势。在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，由学术机构赞助的GOG-0218研究表明，与单独使用化学疗法相比，Avastin并未带来整体生存益处。

与此同时，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）将会重塑卵巢癌市场，阿瓦斯汀在该领域中的作用也会随之改变。

PARP机会来了

目前，美国食品药品管理局（FDA）共批准了4种PARP抑制剂，包括阿斯利康的Lynparza（olaparib，奥拉帕尼），CLOVIS ONCOLOGY的Rubraca（rucaparib，鲁卡帕尼），TESARO（已被葛兰素史克收购）/默沙东的Zejula（niraparib，尼拉帕尼）和辉瑞的Talzenna（talazoparib，他唑来膦），除Talzenna外，其他3种PARP抑制剂都有卵巢癌适应症获得批准。

阿斯利康的Lynparza和葛兰素史克的Zejula这两种PARP抑制剂已经动摇了卵巢癌市场，并且似乎已经成为某些基因突变患者亚组的治疗标准。因此，对于免疫疗法开发公司而言，将PD-（L）1阻断作为PARP抑制的一部分而不是作为Avastin组合，可能更有意义。

实际上，默沙东的Keytruda和阿斯利康的Imfinzi联合用于一线卵巢癌的III期试验中，这是作为一线药物组合的一部分或用于后续维护。百时美施贵宝的Opdivo在Athena研究中，联合或未联合Clovis的PARP抑制剂Rubraca。

罗氏公司也正在进行一项小型的Ⅱ期研究以安全性为主要终点，对复发患者进行Tecentriq和Rubraca联合应用的测试，并于今年公布结果。而另一项关键性研究尚未开始。

尽管如此，Tecentriq并不是第一个在卵巢癌中失败的PD-（L）1抑制剂。去年，辉瑞/默克（Merck KGaA）的Bavencio在Javelin Ovarian 100试验中失败，该试验的中期分析显示，在PFS方面，与化疗组合未能击败化学疗法。

不久之后，这两家公司终止了Javelin Ovarian Parp 100的研究，该研究将辉瑞自己的Parp抑制剂Talzenna添加到联合用药研究中，并以Avastin/化疗组合作为对照。在未经基因选择的人群中，提前中止该试验的主要原因是Bavencio在Javelin Ovarian 100中的失败。

Asco 2020会议上公布早期小型不受控制的Keynote-100试验中，Keytruda在二线至六线卵巢癌中显示客观缓解率（ORR）获益适中。默沙东的希望现在寄托在Lynparza组合中，但其Keylynk-100研究将不会产生数年的数据。

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