“治愈之树”下的新希望——瑞德西韦的来路与归途

假设人类某一天会因为某种疾病从这个地球上消失，这种疾病可能并不是令人谈之色变的肿瘤，而是我们逐渐淡忘的感染性疾病，例如影响欧洲三分之一人口的黑死病，造成上千万人死亡的西班牙大流感，以及已有千万人感染的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。

从新冠肺炎疫情爆发伊始，很多人都盼望着有一款药物能够有效治疗这种疾病。而这场席卷全球疾病风暴让瑞德西韦这一在研小分子药物成功出圈，成为了近半年中最具话题性的药物之一。

这款被称为“人民的希望”的药物，究竟是如何被研发出来的？它的高光时刻是一蹴而就还是经历千锤百炼？它的归途终将通向何方？

来时路——画风突变的“抗丙肝”药物

瑞德西韦的研发公司是一直专注于抗病毒领域的吉利德，这家公司最为有名的治疗领域当属丙肝。很多人调侃吉利德的抗丙肝药物是“走自己的路，让自己无路可走”，这侧面反映了吉利德在抗病毒尤其是抗丙肝药物领域的实力以及四代抗丙肝药物的疗效。

吉利德作为丙肝领域的领跑者，长期以来不断加强抗丙肝药物的研发，以达到自我革新的目的。

2009年，吉利德开始了新一代抗丙肝药物的研发，当时科学家们成功合成了一系列1′-取代的腺苷类似物，其中就有一个简称为GS-441524。GS-441524在体外实验表现突出，在抑制呼吸道合胞病毒时表现优于同类化合物，但细胞内第一次磷酸化掣肘了其速度以及对病毒的抑制作用。

被吉利德斥资110亿美元收购的Pharmasett公司的科学家们曾在研发抗丙肝药物时曾遇见过类似问题，当时他们选择将药物制备成相应的磷酰氨酸酯前药，绕开这一限速步骤。吉利德的科研人员选择如法炮制，对GS-441524分子进行了结构修饰，制备成磷酰氨酸酯前药，设计合成了一系列化合物。

看到这里，这个研发道路的终点似乎通往丙肝领域。但随着科研人员地不断进行分子修饰以及对各类病毒的抑制实验，他们发现其中一个化合物对埃博拉和中东呼吸综合征冠状病毒的抑制活性较强。

自此，画风突变，吉利德不再将该化合物的研发重点放在丙肝上，而是转向了埃博拉和中东呼吸综合征冠状病毒等。经过分离提纯后，吉利德确定了该化合物的S异构体，并将其命名为GS-5734，也就是后来我们熟悉的“人民的希望”瑞德西韦（Remdesivir）。

瑞德西韦（Remdesivir）

随后瑞德西韦在接下来的数年时间中接受了多方开展的研究，部分详情见下表：

在前几次的体外试验或动物试验中，瑞德西韦都表现良好，在2018年刚果埃博拉疫情的实战中，它的安全性得到了证实，但有效性方面并未超过其他两种治疗方案。2019年12月，WHO在《新英格兰医学杂志》上发表文章，总结了这项“棕榈树”试验（PALM）的结果，在死亡率方面，瑞德西韦为53.1%，Zmapp为49.7%，Mab114为35.1%，REGN-EB3为33.5%。

虽然瑞德西韦在WHO的棕榈树试验中折戟沉沙，但吉利德方面并没有对瑞德西韦丧失信心，并表示仍将致力于研究瑞德西韦作为埃博拉和其它由新病毒引起的疾病的潜在治疗方案。此外，吉利德还表示，对PALM试验数据的全面分析将有助于为瑞德西韦未来的研究和使用提供信息。

而这些信息，为今年瑞德西韦临危受命，被用于抗击新冠肺炎提供了重要证据。

高光时刻——新型冠状病毒肺炎（COVID-19）之战

谈及瑞德西韦在国际上名声鹊起的缘由，就不得不提及2020年1月刊登于《新英格兰医学杂志》上的一篇描述美国第一位COVID-19患者治疗过程的文章，该文章可以算是打响了瑞德西韦COVID-19之战的第一枪。

图片源自：新英格兰医学杂志

随后，中国中日友好医院、吉利德公司、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）及WHO等机构、组织纷纷开展了瑞德西韦针对新冠肺炎的试验。

注：SIMPLE试验已修改了试验方案，以便扩大范围，现入组的重症患者共6000名，其中包括那些使用机械通气的患者。中度试验也多招募了1000名患者入组。

2020年4月29日，《柳叶刀》公布了中日友好医院开展的瑞德西韦治疗中国新型冠状病毒肺炎重症患者的研究（NCT04257656）的结果。根据公布信息，在2020年2月6日至2020年3月12日之间。研究计划入组453例，实际入组237例，纳入分析236例（其中1例入组后撤回知情同意书）

数据来源：参考资料8

对于该项研究结果，中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明表示：试验结果无统计意义，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果，但不代表瑞德西韦失去了研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。

随后，NIAID和吉利德公司公布了瑞德西韦治疗COVID-19重症患者的中期研究数据以及两项SIMPLE三期试验结果。

根据NIAID发布的中期数据显示，接受瑞德西韦治疗的重症患者康复时间比接受安慰剂治疗的患者快32%（p<0.001）。具体地说，接受瑞德西韦治疗的患者恢复时间的中位数为11天，而接受安慰剂治疗的患者为15天。

下图为吉利德公布的SIMPLE研究数据：

吉利德SIMPLE研究数据

7月10日，吉利德公布SIMPLE三期重症试验和真实世界新型冠状病毒肺炎重症患者回顾队列的对比分析结果，这项预先计划的对比分析包括312名在SIMPLE三期重症试验中接受治疗的患者和一个独立的真实世界的回顾性队列，队列包含818名患者，他们具有相似的基线特征和疾病严重程度，在SIMPLE重症试验的同一时间接受了标准治疗。结果显示，接受瑞德西韦治疗的患者在第14天的死亡率为7.6%，而未接受瑞德西韦治疗的患者的死亡率为12.5%，与标准治疗相比，接受瑞德西韦治疗可以显著加快临床康复并降低62%的死亡风险。

吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆先生表示：“制药行业的历史中，很少有药物能在疫情背景下如此快速地研发。我们必须秉持科学为本的态度，用数据说话。中日友好医院、NIH、吉利德、WHO所开展试验的目的都是评估药物的安全性和有效性。我们很难将不同设计的研究之间作对比。NIH开展的涵盖1063例重症患者的随机、双盲、安慰剂对照的试验数据为中期报告，我们仍在等待最终数据。

罗永庆还补充道：“患者感染新冠病毒并发展为重度后，可能会出现一系列的炎症反应，仅采取抗病毒治疗可能并不够。NIH开展的试验仍在进行中，并修改了试验方案，将瑞德西韦加入标准治疗组，添加了抗炎药物，对单药治疗以及联合用药的疗效进行对比研究。我们期待有更多的数据以评估联合用药的疗效。”

目前，全球感染新冠肺炎患者已破千万，各国的医疗卫生体系正经历着前所未有的挑战，中国方舱医院等措施已被多个国家、地区采用，但仍有大量的未满足需求。对此，吉利德方面已启动针对瑞德西韦吸入剂型的1a期临床研究，以评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学，希望可以进一步提高药物的可及性、患者的依从性和便利性，惠及更多非住院患者。

此外，吉利德开始收集瑞德西韦在儿童这一重要、特殊人群中的数据。据悉，吉利德已经设计并即将开始入组约50名中度至重症新型冠状病毒肺炎的儿科患者（涵盖新生儿到18岁以下儿童患者），参与一项开放标签、2/3期，评估瑞德西韦的安全性、耐受性、药物代谢动力学和有效性的合作试验。

进击的瑞德西韦——多国批准，惠及患者

基于多项临床试验数据，瑞德西韦获得了美国FDA的紧急使用授权（EUA）。此外，吉利德也正通过真实世界证据（RWE）以及真实世界数据（RWD）的方式收集尽可能多的数据，完善瑞德西韦安全性、有效性的数据，并评估其在不同人群间的安全性、有效性，使得适用范围更加广泛。

7月28日，瑞德西韦在加拿大获批用于新冠肺炎重症患者的治疗。此外，瑞德西韦已经相继在日本、美国、英国、欧盟、阿联酋、印度等41个国家和地区获得不同形式的批准使用。而这带来另一问题——瑞德西韦的产能是否能满足已获批的国家的需求量？

瑞德西韦是一种化学合成小分子药物，合成时涉及的原料超过70种，合成步骤多达25步（通常小分子药物合成步骤约为10步），合成时间约为9-12个月。由此来看，瑞德西韦原料药的合成不可谓不耗时耗力。

据悉，新冠疫情爆发之初，吉利德已经开始迅速优化合成工艺，将合成时间从9到12个月缩短至6个月，并大规模投资扩大了瑞德西韦的生产。此外，吉利德授权了9家仿制药公司，并放弃了瑞德西韦在127个中低收入国家以及这些比较严重医疗障碍的国家的专利权，以加大瑞德西韦在这些国家和地区的可及性。

结语

瑞德西韦的知名度以及话题度在新冠大流行的背景下白日飞升。但在这种喧嚣的背景下，我们最需要的是保持理性冷静的态度去对待药物试验的科学性以及严谨性，而不是在人声鼎沸中迷失方向。

吉利德（Gilead）的名字来源于远古时代的一种树，因为可以产出有治愈能力的树脂而闻名。这种树被称为 Balm of Gilead。希望瑞德西韦能够在接下来的临床试验中验证瑞德西韦的效果，进而惠及全球仍处于新冠威胁下的患者。也希望代表着治愈和成长的吉利德，能通过瑞德西韦以及更多的好药治愈更多顽疾，惠及更多患者。

参考资料：

https://www.sohu.com/a/378305942_120545254

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https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

http://shanghai.xinmin.cn/xmsq/2020/04/30/31720115.html

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