一药多靶点多机制?走在成为“神药”路上的白藜芦醇

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引言
依据植物活性成分改构合成、60年前开始用以治疗糖尿病的的二甲双胍Metformin)(图1),近年来被发现具有越来越多的治疗作用:除了可以治疗糖尿病,还可以减肥、保护心血管、抑制肿瘤、抗衰老(逆生长),改善肾衰竭和肾病死亡风险等等,成为地地道道的“神药”。
一药多靶点多机制?走在成为“神药”路上的白藜芦醇
图1. 二甲双胍的发现至获批成为药物的时间轴
 
白藜芦醇,因”法国悖论”而闻名的红酒中的天然成分,俨然是保健品界的不是药的“神药”。有海量的研究在探索发现其作用,有大量临床试验试图证明其治疗效果。白藜芦醇可以成为药物/“神药”吗?
 
“法国悖论”与白藜芦醇
法国人爱吃高脂肪食物,按一般规律,摄入高脂食品容易形成高血脂,导致冠心病等心血管疾病。但奇怪的是,法国人冠心病发病率和死亡率明显低于其它西方国家。这就是“法国悖论”现象。后来发现,法国人同时爱喝红酒,红酒中的一种叫做“白藜芦醇”的分子,起到了降脂,预防心血管疾病的作用。制作红酒的葡萄皮是白藜芦醇的主要来源。
 
白藜芦醇(Resveratrol)是一种天然多元酚小分子,存在于葡萄属、蓼属、花生属、藜芦属等多种植物中,其中包括虎杖、决明、桑树等常见的药用植物,及花生等农作物。在虎杖、红葡萄(red grapes)皮、桑椹(mulberries)、蓝莓( blueberries)和黑莓(blackberries)中含量最高。
 
研究发现白藜芦醇具有多种保健益处。因而,白藜芦醇被广泛用作营养补充品(Nutritional supplement,Herbal and dietary Supplements,但不是药物)。近几年更有近千种白藜芦醇保健品在市场销售。2019年全球白藜芦醇市场销售额估算为5000万美元,预计至2027年,将保持9.5%的复合年增长率增长,2027年可达1.5亿美元,其中中国市场可占全球30-40%的市场份额。
白藜芦醇科学研究
有关白藜芦醇的科研文章截止2020年7月在美国Pubmed列出达1.3万之多,更有各种生产厂家、销售商及媒体大量的宣传和评论介绍。白藜芦醇保健产品介绍可以列出高达20-30项保健、疾病预防治疗作用,似乎可以包治百病,使人长生不老。事实上,世界上白藜芦醇还未能获得任何一个国家批准其为药物。
 
本文从药物研发角度出发,选择性简介针对白藜芦醇进行的科学和临床试验研究及发现,供读者参考、思索。
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白藜芦醇临床试验研究

 

 
2020年7月美国clinicaltrials.gov列有170项临床试验探索白藜芦醇的治疗作用。其中7项为临床IV期试验,16项为临床III期试验,白藜芦醇作为药物候选物和作为食物添加剂的临床试验约各占一半。治疗疾病包括代谢与心血管疾病糖尿病、糖尿病肾病、肥胖症、NASH、动脉疾病、充血性心力衰竭等),癌症骨髓瘤肝癌结肠癌等)、中枢神经系统疾病(抑郁、阿尔兹海默病AD帕金森综合症PD精神分裂症等)、炎症(胰腺炎、关节炎、鼻炎、皮肤疾病等)、衰老等。
 
图1为文献对白藜芦醇在临床试验中可治疗的疾病,以及白藜芦醇针对每种疾病所发挥的独特治疗机理的归纳总结。概括而言,在治疗机理上,白藜芦醇能够特异性地改善多种疾病状态下的异常生理生化指标及细胞、组织和器官的功能,抑制炎症因子产生,抑制肿瘤细胞生长等。
  一药多靶点多机制?走在成为“神药”路上的白藜芦醇
图2. 白藜芦醇在人临床试验中对不同疾病的治疗作用机理
  
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白藜芦醇疾病治疗分子作用机理研究

 

“一药,一靶点”(one drug,one target)是绝大多数现代药物的分子作用机理。然而,白藜芦醇于2013年在高通量筛选中被发现为蛋白脱乙酰酶SIRT1激动剂,可以通过激活SIRT1,起到能量限制(calorie restriction)作用,延迟酵母菌细胞、小鼠等生物寿命之后,世界对白藜芦醇的研究热情高涨。科学家经过大量生物化学、细胞及动物试验发现越来越多的白藜芦醇可以作用的靶点,以及多种细胞信号通路。结合疾病动物模型以及人体临床试验研究,科学家发现并证明了白藜芦醇可以通过“多靶点,多机理,多器官”发挥治疗疾病的作用。
 
2型糖尿病治疗为例,如图3所示,在肝脏中白藜芦醇可以直接或间接作用于多个靶点和信号通路:a、增加肝脏对胰岛素的敏感性(减少肝脏胰岛素抵抗);b、抑制肝脏炎症;c、抑制肝脏脂质合成和脂肪累积;d、抑制肝脏氧化应急反应,从而提高肝脏对胰岛素的应答反应。不仅对肝脏,白藜芦醇还对2型糖尿病患者/动物的骨骼肌、脂肪组织、胰岛细胞中的多个靶点和信号通路发挥正向调节作用。白藜芦醇的这种多重疾病治疗机理,可以起到整体、协同治疗作用,理论上具有治疗优势。
 
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图3. 白藜芦醇在2型糖尿病中改善肝脏胰岛素作用的分子作用机理
  
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白藜芦醇分子结构、代谢及生物毒性/副作用

 

白藜芦醇是植物在外来病菌侵入、紫外线照射等不利因素影响下产生的一种植物抗毒素(phytoalexin),结构上属非黄酮类多酚(polyphenol)化合物,又称芪三酚。化学骨架为对称二苯乙烯(stilbene),以顺式和反式存在(图3)。植物中以反式为主,反式异构体生物及活性强于顺式异构体。文献及市售的保健品中的白藜芦醇通常指反式白藜芦醇。
 
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反式白藜芦醇(trans-resveratrol)   顺式白藜芦醇 (cis-resveratrol)
图4. 白藜芦醇分子结构
 
直接来自植物、水果及红酒中的白藜芦醇含量很低。市场上被批准的营养品、食品添加剂或非处方临床试验用品含有高浓度或纯白藜芦醇。白藜芦醇不溶于水,随食物或药物佐剂口服,在肠道被吸收进入人体。以自由形式进入血液的白藜芦醇含量非常低(低至中等nM),生物利用度约为1%。但用C-14标记的白藜芦醇进行的人体药代动力学研究发现,如以白藜芦醇代谢物(葡萄糖苷酸和硫酸酯化物为主)为衡量指标,则生物利用度可以高达70%。绝大部分白藜芦醇及代谢产物通过肾脏排泄。临床试验中白藜芦醇口服剂量基本在每天20mg(毫克)至5g(克)范围内,常规保健品推荐用量为500mg,每天2次。人体临床研究证明白藜芦醇在高达5g每天口服剂量下是安全的,没有或仅有轻微副作用如胃肠不适,恶心,头痛或疲劳。
 
展望

 

包治百病的“神药”在古老的江湖骗子口中比比皆是,经科学验证并上市的现代“神药”(一药,多靶点“promiscuou stargets”,多机制),如二甲双胍,则是屈指可数。白藜芦醇已被大量科学研究,包括发表在NatureScience等顶级学术期刊的研究,证明具有靶向多靶点、发挥多种有益健康和治疗疾病的作用。美国clinicaltrials.gov登记有170项已完成或正在进行中的研究白藜芦醇治疗效果的临床1至4期试验,白藜芦醇有可能作为一个全新的创新“神药”,被证明有效并被批准上市
 
这一过程或许是漫长的。目前白藜芦醇作为药物候选物在临床III期试验中的入组受试人数基本在100人左右,远低于常规临床III期试验建议的1000-3000入组患者数,因而未能或将难以达到新药申批对药效及毒理结果的统计学差异要求。更大规模的临床试验,从商业角度看,由于白藜芦醇相关的专利已达1万多项,同时白藜芦醇作为保健品在大量销售,导致白藜芦醇作为药物的独家专利保护及获益空间不大,药企进行大规模投资开展的可能性较小。但不论如何,只要有临床试验在进行中,就有成功的概率。
 
与之同时,通过筛选天然产物分子或进行分子改构设计,发现相当或优于白藜芦醇的药理作用和安全性小分子,进行全新药物开发,是许多研究者、药企正在做或探索的一个重要方向。

参考文献

1)Novellea etal., Ageing Res Rev. 2015 ; 21: 1–15

2)Szkudelskiand Szkudelska. , Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1145–1154

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