如何理性看待如火如荼的CAR-T疗法？

原文始发于微信公众号（药时代）：如何理性看待如火如荼的CAR-T疗法？

药时代寄语：

2019年1月30日，《波士顿环球报》旗下著名的生物科技专业媒体《STAT》发表了Ike Swetlit先生撰写的文章《These pricey new cancer therapies are custom-made. Can they ever be more mainstream?》，中文意思为“这些昂贵的新癌症疗法是定制的。它们能成为主流吗？”

药时代团队认为本文有价值，值得推荐，于是进行了编译，和广大感兴趣的朋友们分享，欢迎批评指正！

CAR-T疗法。正处在风口之上，是个性化医疗的终极范例，给那些已经无药可救的癌症患者带来了福音。科学家们提取他们的免疫细胞并对其进行基因编辑以对抗凶狠的肿瘤细胞。

目前，美国只有两家公司获批生产这些称为定制CAR-T疗法的药物，生产过程花费大笔的金钱和大量的时间，治疗费用分别高达373,000美元和475,000美元，为每位患者的生产需要两到三周才能完成。

因此，全球各地的研究人员正在努力研究所谓的现成（off-the-shelf）CAR-T疗法（也被翻译成“现货CAR-T疗法”或“通用CAR-T疗法”），这种CAR-T可以批量生产，在医院保存，几乎不用等待就可以被迅速地提供给患者。它可能更便宜，甚至可能用于自身免疫细胞不够健康而难以适用当前定制版本CAR-T疗法的患者。

“如果你只需要一个制造流程就可以将这些细胞随时送到需要的患者身边，那就大大容易，大大便宜了，” 位于伦敦的大奥蒙德街医院细胞和基因疗法教授Waseem Qasim博士表示。

已经有一些患者接受了这些现成疗法，尽管只是在早期试验阶段。科学家表示，目前还不清楚这些现成CAR-T疗法是否与定制CAR-T疗法同样有效，现成CAR-T疗法的商业化也许还需要几年的时间。研究人员必须克服基本的科学挑战：他们需要确保CAR-T疗法不会攻击患者自身，患者的免疫系统也不会抵制、禁用这些疗法。

“因为它们是第三方T细胞，它们有可能对患者的正常组织做出反应，” David Porter博士评论道。他是宾夕法尼亚大学教授，帮助开发诺华公司出售的针对某种类型淋巴瘤的CAR-T疗法Kymriah。Porter博士也在与Tmunity公司合作，开发现成CAR-T疗法。

科学家们研究现成CAR-T疗法已经至少十年，参与的公司和开展的合作横跨大西洋。

目前有三种疗法处于1期临床试验阶段，这意味着科学家们仍在试图确定他们可以给予患者的安全剂量。

这些试验由法国公司Cellectis、Servier以及比利时公司Celyad进行。美国Allogene公司正在与Servier合作进行试验。Qasim博士一直参与该试验，他还在2015年对临床试验之外的两名患者进行了实验性治疗。

迄今为止，在Celyad和Servier试验中至少有27名患者接受了治疗。 Cellectis发言人拒绝透露有多少患者在该公司的试验中接受了这种治疗。

为了制造这种可商业化的CAR-T疗法，医生收集一些癌症患者的免疫细胞，称为T细胞，并将它们运送到实验室，在那里科学家们为细胞“充电”，增强它们的抗癌能力。然后公司将细胞邮寄给医生，医生将这些免疫超细胞注入患者体内。

SuperCell 超细胞

定制CAR-T疗法只能由捐赠原始细胞的患者使用。这是因为免疫细胞被自然编程，将任何外来物识别为入侵者并将其摧毁。这意味着科学家必须克服两个障碍才能将一个人的免疫细胞用于另一个人的身体。

“其一是消除细胞对患者造成伤害的任何可能性，因为这些细胞知道它们所处之处非自己的主人。。。然后是其二，阻止新宿主拒绝外来的细胞，” Qasim教授说。

如果科学家能够弄清楚如何防止一个人的免疫细胞攻击另一个人的免疫细胞，那么他们就可以制造出便宜的现成CAR-T疗法。

研究人员正试图通过研究T细胞的受体来实现这一目标，这些受体是位于细胞膜上的蛋白质，帮助细胞与外界进行交流。当受体注意到细胞外部的某些分子时，它们会在细胞内部发出信号并告诉它出击应对。例如，如果免疫细胞上的受体识别细菌，它将向T细胞发出信号，提醒细胞释放化学物质以破坏细菌。

伦敦国王学院和国王学院医院的临床研究员Charlotte Graham博士介绍说，一些科学家正在对免疫细胞进行基因工程改造，以便这些细胞没有这些受体；其他研究人员正试图干扰信号传递过程，以便攻击命令永无法进入细胞内。

Graham博士和Qasim博士正在合作的施维雅疗法依赖于以前的基因工程方法。Graham说，工程本身也存在挑战。当科学家尝试对一堆细胞进行基因工程时，他们并不总是修改所有细胞。 而且，某些细胞可能会被错误地编辑。

由于每个未经编辑的细胞都具有攻击患者的能力，即使少数几个成为“漏网之鱼”，也可能是危险的。

“你在数十亿数十亿的细胞中操作，” Celyad首席执行官Christian Holmsy说道，“如果其中有一个细胞出现问题，可能会产生一些重大的安全问题。”

因此，他的公司正在尝试一种不同的方法，干扰信号处理过程而不是编辑基因组。这些T细胞仍然具有正常的受体，但攻击指令不会一直进入细胞，从而使免疫细胞无害。

Celyad还在研究另一项技术，该技术可以防止T细胞在没有基因编辑的情况下产生某些受体，但尚未进入临床试验阶段。

现在说现成CAR-T疗法是否会颠覆目前可用的和数百种正在开发中的定制治疗产品的市场还为时尚早。

目前，市场上只有两种治疗方法，价格都非常高。吉利德的Yescarta7标价为373,000美元，诺华的Kymriah标价为373,000美元或475,000美元，具体取决于癌症类型。

与此同时，美国政府临床试验登记网站ClinicalTrials.gov列出了数百种仍在进行测试的潜在的疗法。

然而，吉利德和诺华都在努力开发现成CAR-T疗法产品。目前两家公司都尚未启动临床试验。

2017年5月，诺华从Celyad获得了与现成CAR-T疗法相关的一些专利授权。2018年2月，吉利德的子公司Kite宣布与Sangamo Therapeutics合作开发类似的治疗方法。

去年12月，吉利德的一位高管在一次投资者会议上表示，该公司正在开展一种现成CAR-T疗法，该疗法可以攻击与Kymriah和Yescarta相同的癌症。吉利德首席科学官John McHutchison博士表示，公司应该在今年向FDA提交文件，以开展临床试验。

吉利德发言人Nathan Kaiser表示，吉利德还在继续开展定制CAR-T和现成CAR-T这两种疗法的长期研究工作。

诺华全球探索性免疫肿瘤学负责人格伦·德拉诺夫也通过发言人表示，诺华也在两个研究前沿开展工作。

如果这些公司也在开发现成疗法这一版本，他们是否会继续制造昂贵的定制CAR-T疗法吗？现在猜测还为时过早。

“谁知道呢？” Evercore ISI的分析师Jonathan Miller说。在所有其它条件相同的情况下，现成疗法可能会取代定制疗法。但“所有其它条件相同”可能只是一个假设。

“我们还不知道现成疗法产品是否真的会在每个使用它们的患者中表现相似，” Miller先生说。

Celyad的首席财务官Filippo Petti表示，未来将包括这两种方法。他说，有些癌症可以通过现成的快速治疗方法得到更好的治疗，而其它肿瘤可能更适合定制治疗。

“取决于具体的疾病，我们认为两者将共存，” Petti先生说。

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参考资料：

• These pricey new cancer therapies are custom-made. Can they ever be more mainstream?IKE SWETLIT，JANUARY 30, 2019

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