肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

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肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

—— 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden）有潜力成为继dMMR和MSI-high后第二个肿瘤免疫疗法非组织依赖的伴随诊断标志物吗?

百时美施宝贵（BMS）在2017年世界肺癌大会（WCLC）上公布了最新的CheckMate-032在小细胞肺癌 (SCLC) 上的临床数据。这项PD-1单抗Opdivo单用，或与CTLA-4单抗Yervoy组合的免疫疗法临床1/2期试验迄今共招募患者401名小细胞肺癌患者，其中，Opdivo单用的客观应答率为11%，联用的客观应答率为22%。这个结果与以前的报道类似。

211 名患者有肿瘤突变负荷信息，其中高突变负荷患者当中，Opdivo单用的总应答率为21%，联用应答率为46%。分别翻倍还多。而在中、低突变负荷的患者中，Opdivo单用的应答率分别只有7%、5%。联用分别只有16%、22%。

在高突变负荷的小细胞肺癌患者中，Opdivo单用的一年总生存率为35%，联用为62%。而在中、低突变负荷的患者中，Opdivo单用一年总生存率只有26%、22%。联用分别只有20%、23%。

这是第一次用肿瘤突变负荷来预测免疫疗法联用的临床效果。高突变负荷的小细胞肺癌患者获益可以翻倍。这也许预示肿瘤突变负荷在将来也许能够成为继dMMR或MSI-high 之后第二个广谱型免疫疗法伴随诊断标志物。

有关肿瘤突变负荷开创性的研究成果始于2013年《Nature》上的两篇报道。大家经常引用的数据即是其中的一个。

肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

高突变负荷的肿瘤类型包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌等，均有免疫疗法的药物获得FDA批准。而突变负荷低的前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤等均尚无免疫疗法获得批准。

其中例外之一就是结直肠癌。结直肠癌具有较高的肿瘤突变负荷，却对免疫疗法的总体应答较低。2017年5月23日，Keytruda获批用于有dMMR或MSI-high的非组织依赖的广谱肿瘤类型，最大的获益者即为结直肠癌患者，其临床试验中患者数目所占比例最高，为60% (90/149)，且远高于任何其它一种的肿瘤类型。而晚期结直肠癌大约有5%患者含有dMMR 或者MSI-high 变异。

最近，肿瘤测序诊断的公司大牛Foundation Medicine 发表了一个超过10万人的肿瘤测序结果，进一步丰富了我们对于肿瘤突变负荷的了解，解答了MSI-high与肿瘤突变负荷之间的联系。

详细一点，新的突变图谱是这样的：包括167种肿瘤类型，102,292个肿瘤样品。

肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

其中，有多达20种肿瘤类型的高突变负荷大于10%。39种肿瘤类型的高突变负荷大于5%。

Disease type	Specimen count	Median mutations/Mb	Percentage cases with >20 mutations/Mb (95% CI)
Skin basal cell carcinoma	92	47.3	70.7 (60.7–79)
Skin squamous cell carcinoma (SCC)	266	45.2	67.3 (61.4–72.7)
Skin melanoma	879	14.4	39.7 (36.4–42.9)
Skin merkel cell carcinoma	206	4.3	37.9 (31.5–44.7)
Unknown primary melanoma	1324	12.6	37.6 (35–40.2)
Head and neck melanoma	59	6.3	25.4 (14.7–36)
Lung large cell carcinoma	74	12.2	24.3 (14.9–33.7)
Unknown primary squamous cell carcinoma (SCC)	606	7.6	21.6 (18.4–24.9)
Lung large cell neuroendocrine carcinoma	288	9.9	19.8 (15.6–24.8)
Lung sarcomatoid carcinoma	130	7.2	19.2 (12.7–26)
Stomach adenocarcinoma intestinal type	58	5.0	19 (10.9–30.9)
Uterus endometrial adenocarcinoma endometrioid	459	4.5	18.5 (15–22.1)
Lymph node lymphoma diffuse large B cell	348	10.0	18.4 (14.7–22.8)
Lung non-small cell lung carcinoma (NOS)	2636	8.1	17 (15.6–18.5)
Unknown primary sarcomatoid carcinoma	64	5.4	15.6 (7.6–24.6)
Unknown primary malignant neoplasm (NOS)	491	3.8	14.9 (12–18.3)
Uterus endometrial adenocarcinoma (NOS)	743	4.5	14.7 (12.3–17.4)
Bladder carcinoma (NOS)	77	8.1	14.3 (8.2–23.8)
Unknown primary urothelial carcinoma	188	7.2	13.8 (9.2–18.9)
Soft tissue angiosarcoma	157	3.3	13.4 (8.9–19.6)
Lung adenocarcinoma	11855	6.3	12.3 (11.7–12.9)
Lung adenosquamous carcinoma	154	5.4	12.3 (7.5–17.7)
Skin adnexal carcinoma	74	3.6	12.2 (6.5–21.5)
Bladder urothelial (transitional cell) carcinoma	1218	7.2	11.9 (10.1–13.8)
Lymph node lymphoma B-cell (NOS)	88	6.3	11.4 (6.3–19.7)
Lung squamous cell carcinoma (SCC)	2102	9.0	11.3 (10–12.7)
Unknown primary carcinoma (NOS)	1405	4.5	10.7 (9.2–12.4)
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)	1184	5.0	10.1 (8.5–11.9)
Lung small cell undifferentiated carcinoma	913	9.9	9 (7.3–11)
Nasopharynx and paranasal sinuses squamous cell Carcinoma (SCC)	67	4.5	9 (4.2–18.2)
Ovary endometrioid adenocarcinoma	105	3.6	8.6 (4.6–15.5)
Unknown primary undifferentiated small cell carcinoma	117	6.3	8.5 (4.1–14)
Brain oligodendroglioma	321	2.7	8.4 (5.6–11.6)
Small intestine adenocarcinoma	277	4.5	8.3 (5.3–11.7)
Soft tissue malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST)	134	2.5	8.2 (4.1–13.2)
Soft tissue sarcoma undifferentiated	260	2.5	8.1 (5.3–12)
Uterus endometrial adenocarcinoma clear cell	62	3.6	8.1 (3.5–17.5)
Prostate undifferentiated carcinoma	91	3.6	7.7 (3.8–15)
Salivary gland mucoepidermoid carcinoma	55	2.7	7.3 (2.9–17.3)
Unknown primary adenocarcinoma	2751	3.6	6.9 (6–7.9)
Ureter urothelial carcinoma	88	5.4	6.8 (2.5–12.6)
Cervix squamous cell carcinoma (SCC)	284	5.4	6.7 (4.3–10.2)
Penis squamous cell carcinoma (SCC)	60	4.5	6.7 (2.6–15.9)
salivary gland carcinoma (NOS)	160	3.6	6.3 (3.4–11.1)
Kidney urothelial carcinoma	224	5.4	6.3 (3.8–10.2)
Unknown primary undifferentiated neuroendocrine carcinoma	674	2.7	6.1 (4.5–8.1)
Duodenum adenocarcinoma	249	3.6	6 (3.4–9.2)

10岁患者样品的平均突变数为1.67/Mb，88岁的平均突变数位4.5/Mb。其间的突变率随年龄增长基本呈正相关。年龄增长的突变率可以数字化了。

在对65,150个肿瘤样品的分析中发现了699 例MSI-high，而同时这些样品中含有4328例高突变负荷。高突变负荷的数量为MSI-high的6倍多。大部分MSI-high的患者含有高突变负荷 (83%), 97% 含有超过10个突变/Mb。

肿瘤突变负荷会是下一个广谱型免疫疗法的生物标记物吗？

几乎所有的肿瘤类型中均发现有高突变负荷患者。这意味着如果肿瘤突变负荷能够用于免疫疗法的伴随诊断，那么所有的肿瘤患者类型均可有所获益。同时还可能大大提高应答率。

这会是免疫疗法的一个未来重要方向吗？

参考文献：

https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-alone-or-combined-yervoy-shows-encouraging-response-and
http://www.ascopost.com/News/58147
Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Lawrence MS et al. Nature. 2013 Jul11;499(7457):214-218. doi: 10.1038/nature12213.
Signatures of mutational processes in human cancer. Alexandrov LB et al. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21. doi:10.1038/nature12477.
Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. Chalmers ZR et al.2017 Apr 19;9(1):34. doi: 10.1186/s13073-017-0424-2.