新冠疫苗开发被誉为诺曼底登陆：美国十个月上市两款核酸疫苗的奇迹是如何发生的？

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来源：Eric Wang’s webpage

原文发表时间：2020年12月24日；更新于2021年5月4日（美国西部时间）

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在过去十个月中，全球人都被新冠疫情所困扰，有些人甚至“足不出户”，翘首期盼疫苗的问世。感谢众多研发人员的日夜辛劳，以及数以万计的人体试验志愿者们的勇敢参与，目前终于有两款mRNA疫苗问世，而且疫苗在临床试验中显示的效果都在90%以上，远远超出FDA设定的上市门槛（50%）。

一般来讲，一款新药的研发常常需要10-20年的时间。这两款mRNA疫苗的问世却只用了短短10的个月。奇迹是如何发生的？开发者是否走了捷径？笔者以Moderna (莫德纳) 公司的mRNA-1273新冠疫苗项目为例，试着回答这个疑问。

为什么新药开发需要10-20年的时间？

新药研发的流程分为实验室研究、动物实验和人体临床试验三大阶段，逐步进行。人体临床试验又分作三期。一期临床有安全性了，才能进入二期临床，看初步的有效性。大部分项目就到此为止了，因为十有八九的结果都是产品无效。

当二期临床试验初步看到疗效以后，才考虑量产工艺开发、扩大生产设施，从而进入更大规模的三期临床试验。三期临床试验进行当中，如果对结果有信心，才开始策划建厂、量产等事宜。因为药品生产的工艺设备多是特殊的，且投资巨大，所以肯定要等到批准有望了，才能启动量产计划。尽管谨慎评估，但是最终药品没能得到批准而量产设施投入损失的情况也时有发生。

上述每个步骤都需要好几年的时间。这就是为什么一款新药的研发过程可能长达10-20年的原因。但COVID-19是一个突如其来的瘟疫，想要尽快开发出疫苗来阻止它，必须采取非常规作法。

1，崭新的疫苗技术路线

mRNA疫苗技术绕过了培养病毒或合成病毒蛋白质等疫苗开发的漫长过程，其机理是利用mRNA将新冠病毒刺突蛋白的信息编码引入人体细胞，使人体细胞生成并短期表达刺突蛋白，刺激人体免疫系统生成抗体。当防御性免疫建立后，新冠病毒进入人体时就会被抗体包裹，消灭。

mRNA疫苗技术已有几十多年的历史，但还没有一个产品成功利用该技术开发出来，世界上也只有少数几家小创新公司才拥有该项技术。Moderna公司是一个只有十年历史、没有一个上市产品的名不见经传的小公司。但该公司却拥有成熟的mRNA疫苗技术平台，且专注于利用这项技术开发疫苗。美国新冠疫情初始，该公司的CEO就前往白宫，成功说服了川普总统予以重金支持，才成就后来的奇迹。

mRNA疫苗的作用机理

探索新技术的初创公司，常年累月地烧钱，但可能磨练出扎实的功底。Moderna公司的技术人员在得到新冠病毒基因序列两天之后就设计出mRNA疫苗核酸序列；三个星期后就生产出实验样品，开始猴子实验；一个月后就开启了人体试验。真可谓机会总是留给有准备的人。也是受惠于那些敢于投资给创新公司的投资者们，这样的初创公司才能活到机会降临之时，这次投资者们也得到了丰厚的回报。

灭活疫苗的技术路线虽然成熟，但要人工大量生产新冠病毒，耗时、成本高，生产设施要求高，也存在有生产风险。就开发速度而言，mRNA技术无疑是最有优势的。

2，不惧风险的资金投入

Moderna 公司疫苗开发项目的成功无疑直接受惠于美国政府在疫情初期推出的重大资金辅助计划——Operation Warp Speed（神速计划）。

“神速计划”是白宫在2020年4月底推出的，由美国人类与健康服务部（HHS）和美国国防部（DOD）主导的大型联邦扶持计划，旨在2021年初为美国人提供3亿剂有效疫苗。该计划为新冠检验、疫苗和药物研发、生产和投放提供大笔资金支持。对六家有希望的疫苗研发公司和一家抗体药物公司提供了逾百亿美元的资助（下图）。尤其是对于Moderna这样的小公司无疑是决定性的帮助。

3，研发、量产同步进行

Moderna公司在2020年1月中旬，美国还没发现病例时就启动了新冠疫苗研发项目。三个月后得到美国政府资助的10亿美元研发经费，之后川普政府又预定15亿美元的产品。Moderna公司承诺如果研发成功，将以每剂25美元的折扣价为美国政府提供4亿剂产品，成为美国市场的主要供应者（对联邦政府以外的售价是每剂$32-37美元）。辉瑞公司的产品很早就被欧洲国家订购，因此只能有少部分供应美国。

Moderna公司有了这样的底气，才敢不惧风险，在临床研究的同时，就开始布局量产、储存、分发等事宜。多个步骤同时推进，未等FDA授权使用，产品早已生产好，放在仓库。临床试验也是采取一二三期不间断序贯进行的方式，大大加快了进度。疫苗一旦被证明有效，大量已经被制成的产品立即可以发送，而不是在这时才开始考虑大规模生产事宜。所谓速度的奇迹就是这样产生的。

常规药物开发流程和本次新冠疫苗开发流程的对比

下图是Moderna公司新冠疫苗的研发时间线，可谓是争分夺秒，每一个里程碑都成为历史性时刻。

莫德纳公司mRNA-1273新冠疫苗项目重大时间点

1月11日，得到新冠病毒基因序列

1月13日，设计出疫苗mRNA结构

2月7日，生产出实验样品，开始猴子实验

3月16日，开始一期人体试验 

3月23日，开始扩建生产线

4月16日，得到政府4.8亿美元扩大产能资助

5月6日，完成临床前研究

5月18日，一期临床得出好结果

5月29日，二期临床开始

7月27日，三期临床开始

11月16日，三期临床中期结果，有效率94.5%

12月18日，FDA批准使用

4, 疫苗投送被誉为诺曼底登陆

人类历史上从未有过这么大规模的疫苗生产、储存、运输、投递事件发生。辉瑞的疫苗又需要进行深度冷冻，这无疑是又一极大的挑战。美国疫苗的投送由四星上将Gus Perna将军负责运筹指挥，堪比诺曼底登陆时的大量物资运输项目。但是具体用户投送环节还是由私营快递公司承担。

由美国国防部主导的新冠疫苗投放流程

结语

综上所述，美国目前上市的两款mRNA疫苗虽然从研发到使用只用了十个月的时间，但整个过程没有走任何捷径（没有跳过任何必需的步骤）。FDA 是在疫苗的三期临床试验取得足够有说服力的安全性和有效性数据之后才批准使用的。

速度如此之快，是得益于先进的技术平台和企业、政府、非盈利机构等及时和大规模的资金投入，使研发和量产得以同步进行。当然FDA利用“紧急使用授权（EUA）”机制，及时制定明确的安全性要求和有效性门槛，全程监督、指导和迅速审批也功不可没。

笔者在美从事新药开发工作二十多年，深深体会到整个行业在这十个月所取得的成就，是非凡和史无前例的。这些成功的案例，必将写入历史，长久被人津津乐道。

谨向全体参与者致敬！

ERIC WANG, MD, CCRP, RAC

本文作者Eric Wang在美国从事药物开发、临床研究以及FDA法规事务专业20多年。目前是加州两家初创公司的执行董事和首席运营官。

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