永不言弃,长夜将明!探寻AD研究者18年求索之路

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2021年6月7日,美国食品和药物管理局(FDA)宣布批准渤健(Biogen)开发的单抗药物Aducanumab(商品名:Aduhelm)上市,用于治疗早期AD患者。这是自2003年以来FDA批准的首款AD治疗新药,引起业内广泛热议。作为首个针对治疗而非仅缓解症状的AD药物,Aducanumab的获批具有里程碑意义,为常年行走于AD长夜的患者带来一线曙光。


Alzheimer

漫漫长夜


阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是中枢神经退行性病变,表现为认知功能障碍和行为损害,无法治愈,综合治疗可缓解病情、延缓发展[1]。据世界卫生组织(WHO)数据,全球AD患者预计达5000万,据国际阿尔茨海默协会预计,到2050年,全球将有1.5亿患者受AD困扰[2]



科学界对AD的确切发病机制至今尚无定论,目前有多种学说试图解释这一病变,包括β-淀粉样蛋白瀑布学说、tau蛋白学说、神经血管假说[1]。但遗憾的是,针对上述机制的AD药物临床试验依旧屡获失败,这对于致力于AD领域研究的专家、企业来说,无异于行走于漫漫长夜。


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忽明忽暗


此次获批的Aducanumab是基于“β淀粉样蛋白”假说的研发成果。Aducanumab是一种可以与β淀粉样蛋白结合的人源化单克隆抗体,它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。Aducanumab虽然被称为是首个阻止AD进程的药物,但回顾过去14年,其上市之路却一波三折,两次被提反对意见。


2007年11月,Biogen从Neurimmune获得Aducanumab研发许可

2015年3月,Ⅰb期临床试验结果显示Aducanumab使患者脑中β-淀粉样蛋白显著减少

2016年9月,Biogen展开Ⅲ期临床ENGAGE和EMERGE研究;

2019年3月,独立委员会评估新药似乎对AD患者无改善,Biogen两项临床试验提前终止,公司股价大跌,市值缩水150亿

2019年10月,Biogen重新评估受试者数据,认为Aducanumab对早期AD患者有效,决定重新向FDA提交生物制品许可证申请(BLA);

2020年7月,Biogen向FDA递交BLA

2020年8月,BLA获FDA受理并获得优先审评资格;PDUFA日期为2021年3月7日

2020年11月,FDA讨论后认为其临床试验证据令人信服;但由11位专家组成的委员会对Aducanumab的上市持反对态度

2021年1月,FDA将Aducanumab的PDUFA日期推迟至2021年6月7日

2021年6月7日,FDA批准Aducanumab用于治疗早期AD的BLA申请。

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掌灯者从未放弃


虽然科学界对FDA此次审批的正确性和Aducanumab有效性的质疑声依旧不断,但不可否认,14年审批之路是Biogen对于AD治疗领域的坚持。诸多跨国药企也经历类似碰壁,如2012年辉瑞携手强生研制的AD治疗药bapineuzumab于Ⅱ期临床试验中折戟;2016年11月礼来宣布solanezumab试验失败……攻克AD的漫漫长夜中,掌灯者从未放弃努力,中国的医者和企业亦是如此


按适应证“阿尔茨海默病”查询,GBI METRIX研究人员数据库显示,我国有近7000名医生聚焦AD研究领域,其聚焦度在学术论文/临床试验方面各有侧重,按地区分布来看,上海和北京以明显优势位居HCP数量第一、二名,广东、江苏、浙江和山东省也拥有较多AD领域HCP。

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AD研究机构方面,GBI METRIX研究人员数据库显示,在中国大陆地区实施临床数量最多的是首都医科大学宣武医院,复旦大学附属华山医院紧随其后。

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研究者方面,排名前列的包括从事神经科临床工作30余年、致力于AD研究的贾建平教授,上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富教授等。两者与诺华、卫材等跨国药企有合作。

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值得一提的是,GBI METRIX数据库显示,2020年3月贾建平教授作为主要研究者,与渤健、卫材、Almac合作,参与针对AD患者进行的药物临床研究。此外,时间轴显示,2021年2月,其作为主要研究者与上海绿谷制药有限公司合作,参与研究甘露特钠(GV-971)治疗轻、中度AD患者的Ⅲ期临床试验。

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国内目前用于AD治疗的药物主要以改善认知功能和控制精神症状为主,包括:乙酰胆碱酯酶抑制剂(如利斯的明、多奈哌齐等);N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂美金刚;脑代谢复活剂如奥拉西坦;控制精神症状的5-HT再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀;不典型抗精神病药利培酮、奥氮酮等;再就是2019年12月获批上市的九期一(GV-971)


作为绿谷制药用时22年研发的原研AD新药,GV-971曾经引起轰动和争议。争议点集中于“国家药监局的‘附条件批准’、作用机制的靠谱性、和Ⅲ期临床试验时间(36周)太短“三个方面。但也许对患者而言,1%的希望也值得100%去尝试。虽然月均药费达3580元,GV-971一经上市还是出现限购、一盒难求的情况。

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GBI SOURCE药品数据库显示,绿谷制药于2020年4月8日收到美国FDA批准,允许旗下AD新药GV-971开展国际多中心Ⅲ期临床试验。美国时间2021年2月3日,GV-971国际多中心Ⅲ期临床试验在美国完成首例患者给药。此次国际临床试验计划在2025年完成,并计划于之后开展欧美地区新药注册上市工作。


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结语

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“历史告诉我们,首个新类型药物的获批会激励整个领域,激发对创新疗法的投入和鼓励更大创新。我们期待,今天的批准,无论对于这款新药还是为AD患者开发更好的疗法来说,都只是一个开始。”


——阿尔茨海默病协会首席执行官Maria C. Carrillo博士


GBI SOURCE药品数据显示,对于AD新药的研究,国内外药企从未停止脚步。如恒瑞医药旗下1类创新型生物制品SHR-1707注射液已获得国家药监局批准,开展治疗AD的临床试验;罗氏制药旗下的更汀芦单抗获国家药监局批准,可针对前驱期至轻度AD患者开展临床试验。

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中国新药审批改革以来,催生了一批跨国交易的产生,中国的AD新药有望走出去,国外的新药也会更快地走进来。未来,我国AD领域研发将在国际合作的大前提下,努力照亮前路,让AD患者和家属不必在无光暗夜中独行。

Reference

[1]https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8009839951122408261?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&title=%E9%98%BF%E5%B0%94%E8%8C%A8%E6%B5%B7%E9%BB%98%E7%97%85&contentid=ydxx_8009839951122408261&sf_ref=dict_home&from=dicta

[2]https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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