随着用药时间的延长,Akero Therapeutics的NASH/MASH新药重获新生。
3月4日,Akero公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin(EFX)2b期临床研究HARMONY第96周的顶线结果。
结果表明,EFX在1级纤维化(f1)改善且MASH没有恶化的主要终点中,EFX实现了持续改善。其中,50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。
第24周时,28mg和50mg剂量组中分别有39%和41%的患者达到主要终点,安慰剂组为20%;而第96周时,28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%(p=0.07)与75%(p<0.001),高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。
在2级纤维化(f2)改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中,28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上;3级纤维化(f3)改善数据如下。
至于代偿性肝硬化(f4)患者,本次研究并未纳入。而纳入f4患者的IIb期SYMMETRY研究却在2023年10月宣告失败。
SYMMETRY研究为期96周,2023年10月公布的是36周中期结果。
结果表明,28mg和50mgEFX治疗组分别有22%和24%的患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善且没有NASH恶化,而安慰剂组为14%,虽观察到了肝纤维化改善趋势,但不具备统计学意义。该试验预计将于2025 Q1报告。
如今,随着HARMONY研究96周初步结果公布,原本因SYMMETRY研究失败而丧失的市场信心被再次提振。
Akero Therapeutics股价(NASDAQ:AKRO)
首此消息影响,Akero股价盘前大涨60%。可惜的是,截止收盘,Akero股价高开低走,报价31.7%美元/股,涨幅回落至11.72%。
Akero的“难言之隐”
在有效性得以证实之际,影响投资者情绪的因素主要考虑有EFX的安全性、Akero公司运营状况以及潜在市场。
安全性方面,EFX总体耐受性良好。试验期间报告了15例严重不良事件(SAE),最常见不良反应为为轻度的腹泻、恶心和食欲增加。24-96周期间,共有三名患者因药物相关停药TEAE(28mg组1例,50mg组2例),安慰剂没有。
此外,FGF21类似物还存在骨质流失问题。HARMONY研究中,更年期女性治占比高达60%以上,预计96周内,该人群每年骨骼流失约为2%-3%(正常流失应为1%-1.5%)。
根据多项基因层面的研究表明FGF21可能促进骨吸收,临床前试验中,FGF21转基因小鼠的肝脏可以产生更多促破骨细胞因子,后者显著增强了破骨细胞的分化过程,这可能是FGF21促进骨吸收的方式之一。
再者便是,Akero在公布96周顶线结果之后,趁机增发融资超3亿美元。根据Akero2023财报,截止2023年12月31日,公司拥有现金、现金等价物、有价证券为5.639亿美元。
至于潜在市场方面,MASH的治疗格局仍是一片空白。NASH(非酒精性脂肪肝病)改名MASH(代谢功能障碍相关脂肪性肝病),疾病涵盖人群扩大。
据不完全统计,MASH影响着全球 30% 以上的人口,其中约 20% 的患者会出现肝炎和肝损伤。但截止日前,中美两地并无一款MASH药物获批上市。
目前,临床在研靶点包括,FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19/FGRF21类似物以及FASN等。
其中进展最快的是Madrigal的Resmetirom,PDUFA日期为3月14日。虽然EFX在f1与f2改善中显著优于前者,但先发优势也无法忽视。
此外,近日Sagimet Biosciences的FASN抑制剂地尼法司他、礼来的重磅药物tirzepatide均在MASH领域传来捷报。
此消彼长,Akero股价难免会受到影响。
联用GLP-1,能否抵消不良反应?
前文提及,EFX的不良反应包括食欲增加,这为EFX与GLP-1联用拓展了想象空间。
FGF21类药物曾失意于降糖,却在MASH领域重获新生。虽然目前MASH市场仍是一片蓝海,但规模远不及减重领域,如果能与GLP-1联用无疑能再次扩张潜在市场。
故,Akero开展了一项扩展队列研究Cohort D,用于评估EFX+GLP-1联用方案的可及性。
该队列研究纳入NASH(F1-F3)合并2型糖尿病且接受至少3个月GLP-1药物稳定治疗的患者,EFX+GLP-1联用组(N=21)或GLP-1单独治疗组(N=10)。
2023年6月公布的数据显示,治疗12周后,联用组受试者相对肝脂肪含量平均降幅达到65%,而GLP-1单独治疗组降幅仅为10%。联用组在(LFC ≤ 5%)患者比例、相对肝脂肪含量下降 ≥50%、≥70%患者比例都显著高于GLP-1单独治疗组。
值得一提的是,本次研究涉及的GLP-1类药物包括司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽。上述的单独治疗组为10%,需考虑前置条件“稳定接受GLP-1治疗3个月以上”,此时受试者GLP-1疗效大多进入平台期,无法实际反应完全疗效。
安全性方面,联用组有1人因不良事件停药,常见不良反应与HARMONY研究类似。其中,恶心比例显著升高(33%vs10%),联用组14%的患者出现食欲下降,24%的患者出现食欲增加。
考虑到样本量有限,受试者也均是GLP-1长期治疗,EFX+GLP-1联用的不良反应无法被有效体现。但毋庸置疑的是,Cohort D队列研究直接证明了两者联用的有效性。
目前,进入临床阶段的GLP-1/FGF21双重激动剂包括,BI/Yuhan的YH25724、东阳光的HEC88473、安源医药/正大天晴的AP026等。
EFX96周数据的成功,或可使Akero更有信心(资金)开发GLP-1/FGF21复方制剂。
参考资料:
1.Akero Therapeutics官网
2.雪球
3.FGF21和GLP-1强强联合!Akero公布Efruxifermin+GLP-1联合治疗临床数据(二十一笔记)
4.AKERO NASH数据出炉:横向对比依旧是王者!(Claudisiran药药)
5.成纤维细胞生长因子21在骨代谢中作用的研究进展(中华医学杂志)
6.其他公开资料
封面图来源:pixabay
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