2023年的全球药品销售额已经浮出水面，不出所料的结果正是默沙东开发的著名的Keytruda（K药）凭借250亿美元的销售额成功晋级为新一代药王，取代了雄踞药王宝座长达十三年的一代老药王修美乐。对于K药来说，此次虽然终于如愿以偿，但是喜忧参半，因为GLP-1药物司美格鲁肽以211.4亿美元的年度销售额紧追其后，而且放量势头凶猛，很有可能在明年实现超越。如果真是如此，那么K药真的就成为药时代预言中的最短寿的新药王。
来自诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide）来自GLP-1（胰高血糖素样肽-1）家族，是该家族的杰出代表。司美格鲁肽的出色表现表明了GLP-1家族有望超过K药、O药为代表的PD-1/PD-L1家族。这正是“江山代有才人出，各领风骚几十年！”
GLP-1家族非常庞大，而且可谓是人丁兴旺，人才济济。
GLP-1受体激动剂模拟餐后肠道释放的内源性肠促胰岛素激素GLP-1的作用，通过激活GLP-1受体来降低血糖和能量摄入。GLP-1受体激动剂最初是为治疗2型糖尿病开发的。目前获批的GLP-1受体激动剂包括：艾塞那肽（每日两次）、利拉鲁肽（每日一次）、长效艾塞那肽（每周一次）、度拉糖肽（每周一次）、司美格鲁肽（每周一次，同时也是第一个获批的口服GLP-1受体激动剂）。这些药物用于治疗2型糖尿病，并在一些情况下用于治疗肥胖/超重。例如，司美格鲁肽以Wegovy的商品名用于减重，以Ozempic的商品名用于治疗2型糖尿病。利拉鲁肽以Victoza用于2型糖尿病治疗，以Saxenda用于减肥治疗。此外，礼来公司研发的替尔泊肽（tirzepatide）是一种新的GLP-1受体激动剂，它同时作用于GIP受体和GLP-1受体，展示了对血糖控制和体重管理的双重效益，以Zepbound为商品名批准用于减肥，获批用于糖尿病治疗的商品名是Mounjaro。
替尔泊肽无疑是礼来2023年最有看点的产品。Mouniaro（tirzepatide降糖版，于2022年5月被FDA批准上市）和Zepbound（tirzepatide减重版，于2023年11月被FDA批准上市）两款产品在2023年的总营收达到了53.39亿美元，超出了礼来最初40亿美元的预期。
2023年已经成为记忆，2024年已至。一个实实在在、备受关注的问题来了，那就是：
争夺药王宝座之外，火辣滚烫的GLP-1还有哪些宏伟目标和看点？
诺和诺德和礼来凭借其GLP-1药物每年都能赚取数十亿美元，但患者和开药医生仍然渴望进一步改进的药物。他们提到的问题包括胃肠道副作用、肌肉损失以及停止治疗后的体重增加。可见未被满足的临床需求是无止境的。
考虑到像诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽这样的药物有潜力改善心脏代谢功能，这些新药赛道充满着被行业人士所称的“肥胖+”或“GLP-1+”的机会。
现在，我们一起深入探讨六款最受期待的下一代GLP-1药物及其“+”潜力。
早在2019年9月，司美格鲁肽片就已在美国上市，目前依然是唯一一款获批上市的口服GLP-1类药物。2024年1月底，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了诺和诺德公司研发生产的诺和忻®（司美格鲁肽片）在中国的上市申请，用于成人2型糖尿病治疗。
司美格鲁肽片剂型的研发成功很大程度建立在促渗透剂SNAC的功效上，SNAC分子可以从多个方向促进司美格鲁肽这一大分子穿过复杂的消化道环境，使大约有1%的司美格鲁肽实现胃内吸收。目前学界仍未完全解明SNAC促进药物吸收的机制。
司美格鲁肽片为不愿意采用注射途径给药的患者提供了另一种全新的药物递送方案。
根据诺和诺德2023年年报，司美格鲁肽片销售额达187.50亿丹麦克朗（以最新汇率计，约合27亿美元），同比增长66%。
司美格鲁肽片已经在中国获批，会成为一款“叫好又叫座”的重磅药物吗？
司美格鲁肽与SNAC的“天作之合”存在偶然的运气成分，目前暂未有类似司美格鲁肽这样与SNAC如此适配的分子出现。想要实现口服GLP-1类药物，另一种方案是开发渗透性更好、更不容易被消化道环境降解的小分子药物。
辉瑞公司正在开发一种名为danuglipron的每日一次口服GLP-1药物，旨在提供比当前每周一次皮下注射的Wegovy和Zepbound更便捷的治疗方案。这种小分子口服药物有望在安全性和耐受性方面相对于基于肽的GLP-1药物有所改进，这对辉瑞来说尤为重要，因为在danuglipron的首次开发过程中，公司遇到了安全性挑战。
在一项针对肥胖成人的IIb期试验中，由于耐受性差，danuglipron的开发计划于去年12月被中断。在所有剂量中，该药物的停药率超过了50%，远高于安慰剂的40%停药率，同时，该药物还与恶心（73%）、呕吐（47%）和腹泻（25%）等高发生率副作用相关。
尽管如此，辉瑞并未放弃danuglipron，目前正进行一项每日服用的I期试验，预计于5月结束，药动学数据预计在今年上半年公布。辉瑞的首席科学官Mikael Dolsten最近向投资者透露，如果I期试验的安全数据显示稳健，danuglipron可能会直接进入III期试验，并包含一个引导期。引导期是临床研究中的一个阶段，用于在正式治疗开始前对参与者进行预筛选、评估其基线状态并进行其他预备性治疗，以确保参与者符合入选标准，减少研究偏差，并帮助参与者适应研究程序，从而减少退出风险。
阿斯利康正在开展每日一次口服药物ECC5004的研究，这种药物是去年从中国biotech公司诚益生物（Eccogene）获得许可引进的，涉及1.75亿美元的首付款和高达18.3亿美元的里程碑付款。在诚益生物进行的针对2型糖尿病患者的I期试验中，ECC5004与安慰剂相比展现了令人鼓舞的减重和降糖效果，尽管这项研究的数据还未公布，但预计将在即将召开的医学大会上展示。
阿斯利康计划在今年晚些时候对超重和2型糖尿病患者启动两项II期研究。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot在2024年2月8日的财报电话会议上指出：“虽然人们都在关注肥胖问题，但还有一大部分人虽然不算肥胖，只是超重。这部分人群，有时还伴随着器官损伤，只需要稍微减轻一点体重，他们就能改善代谢疾病。”
此外，阿斯利康的生物制药研发主管Sharon Barr强调了达格列净——公司针对慢性肾病和心力衰竭的药物，以及正在研发中的口服PCSK9抑制剂，它们都被视为与GLP-1联合治疗的潜在目标。
礼来公司在市场上处于领先地位，正在开发III期药物retatrutide，这可能是其现有药物Mounjaro的更强效后继产品。Retatrutide有别于当前仅针对GLP-1或同时针对GLP-1和GIP的药物，它还针对胰高血糖素（GCG）的受体，因此获得了“3G”的称号。
II期的临床研究结果显示出不错的潜力，肥胖患者在大约一年的治疗后平均体重减轻了24%。值得注意的是，接受最高剂量治疗的患者的体重减轻似乎还没有达到顶峰。这与Wegovy在68周治疗后实现15%的体重减轻和Zepbound在88周后实现26%的体重减轻相比，显示了其显著的效果。
目前，礼来正在对患有膝关节骨关节炎的肥胖患者以及有无糖尿病的肥胖患者进行retatrutide的III期研究，预计从2025年开始公布数据。此外，这种候选药物也在进行一项II期试验，以评估其是否能在超重和肥胖的慢性肾病患者中改善肾功能。
此外，2023年10月10日，据Insight数据库显示，礼来口服GLP-1Orforglipron启动国内三期临床试验 ACHIEVE-1，针对二型糖尿病。ACHIEVE系列目前拥有2项临床试验，另一项针对超重 2 型糖尿病患者的心血管风险。
除ACHIEVE项目外，Orforglipron已在国内启动了两项III期临床试验：ATTAIN-1（肥胖或超重伴体重相关合并症）、ATTAIN-2（伴有2型糖尿病的肥胖或超重）。该系列还有一项 ATTAIN-J 在日本进行，针对 BMI ≥ 35 的患者。
可以发现，Orforglipron的两项系列研究，5个试验中有4个与肥胖有关，这反映的是礼来对GLP-1产品定位具有偏向性。
目前，Orforglipron是在研口服GLP-1小分子中进展最快的产品。据不完全统计，全球在研小分子GLP-1受体激动剂共38款。这个赛道竞争激烈，将充满看点。
勃林格殷格翰和Zealand的survodutide对NASH有益处吗？
勃林格殷格翰和Zealand合作开发的Survodutide是一款同时作用于GCG受体和GLP-1受体的双重激动剂，目前正在进行多项研究，其中包括一项特别受到关注的旨在评估其对成人NASH及肝纤维化患者的治疗效果II期研究，预计该试验的数据将在今年上半年公布。
去年12月，Zealand提出由于胰高血糖素对肝脏有直接作用，survodutide在治疗NASH方面可能具备心脏保护的潜在优势。Zealand的首席执行官Adam Steensberg在今年1月的高盛会议上强调，如果能在NASH治疗中产生强有力的数据，将是该药物的关键区别所在。
继II期试验中患者体重减轻高达19%之后，目前survodutide正在进行两项针对肥胖的III期研究，其中一项专注于肥胖或超重患者，另一项则针对同时患有肥胖和2型糖尿病的患者。
勃林格殷格翰人用药部门负责人Carinne Brouillon在接受Endpoints采访时表示，survodutide的独特之处在于其可能成为第一个减少食欲、增加能量消耗并直接作用于肝脏的抗肥胖药物。
此外，survodutide还在进行一项针对患有心血管疾病和慢性肾病的肥胖/超重患者的III期长期心血管安全性研究，这可能使其成为一个能够与Wegovy竞争、降低心血管事件风险的治疗方案。
安进的MariTide是该系列中处于最早期的在研新药，但展现出了潜力，尤其在解决患者在停止治疗后的体重反弹，GLP-1类药物一个广受关注的问题，表现出色。在进行的I期研究显示，接受MariTide最高剂量治疗的患者在85天内平均减重14%。
更值得注意的是，结束治疗后，患者仍然能够维持减重效果。在最后一次服用药物后的150天，接受最高剂量治疗的患者体重减少了11.2%。而在接受单次高剂量840毫克治疗的患者中，第92天时体重仍减少了8.2%，这一成果被公司称作“持久的减重效果”。
鉴于这些积极结果，安进正加速MariTide的开发进程。公司已经向正在进行的II期研究中增加了新的部分，旨在探索超过52周的持久减重效果，并计划开展一项范围非常广泛的III期项目。
2019年，随着GLP-1市场空前绝后的持续火热，最先摘得“金苹果”的诺和诺德与礼来市值开始飞升，在短短5年内翻了6~7倍，且市值增长速度还在加快。以至于以市值对全球药企进行排名的话，在礼来第一、诺和诺德第二之后会出现一个巨大的千亿美元断档。
这种没有任何一个投资模型可以诠释的增长曲线创造了金融学奇观。在摩根士丹利分析师的投资报告中，甚至乐观表态，认为礼来或成为第一家加入1万亿美元俱乐部的公司。
这也直接证明了代谢领域存在着多么巨大的未被满足临床需求，而GLP-1类药物的潜力还远远没有被完全挖掘出来。目前已上市的单靶点、双靶点GLP-1注射剂，或GLP-1口服日制剂，都在制剂、靶点等药物的多个层面有着巨大的优化空间，而GLP-1类药物目前已经展露出的对肝肾、心血管等多器官的代谢疾病的治疗作用也印证目前降糖、减重两大适应症所包括的人群可能只是完整患者人群的冰山一角。
至少就当前研发动向来看，GLP-1领域暂时还未出现“内卷”概念所描绘的边际递减效应。GLP-1类药物巨大的研发潜力所描绘的拓展空间令人充满遐想，我们得以见到各路巨头在GLP-1基础上五花八门的探索。
参考资料：
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‘Obesity plus’: What’s next for GLP-1s?（Endpoints News）
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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