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在过去的十年里，辉瑞一直在做一件事：提高其研发生产力水平，并取得了极大的成功。在2010年的时候，其临床成功率还只有2%，到了2020年底，这个数字已经翻了10倍不止，达到了惊人的21%，远高于11%的行业平均水平。 更难得的是，辉瑞在提升临床成功率的同时，还保证了创新的质量。在2016年至2020年期间，其有75%的获批产品里，获得了至少一种加速监管指定（例如突破性疗法认定）。 这种成功是多方面因素的结果，其独有的临床效果评估方法，临床活性迹象（SOCA）范式为更优决策提供了基础，并与其他诸如生物学、新疗法等方面的驱动因素一起，共同促进临床成功率的提升。 在2019年新冠疫情爆发后，辉瑞在与BioNtech合作开发的疫苗以及自己的抗病毒药物Paxlovid上双双取得了成功，起到决定性因素的正是这种“光速”研发范式。 辉瑞的成功始自上一个10年，但其实在前5年里，辉瑞的药物研发成功率一直是低于行业水准的。在2010年的时候，其从IND到NDA的成功率只有2%，不及同年5%的行业平均水平的一半 ，而到了2020年底，辉瑞将这个数字提升到了21% （图1a）。在2021年中期时，这个数字略有下降，但也保持在19%左右，同时，其二期临床试验的成功率稳定在了52%。
与之相比，整个行业在该时期内的平均研发成功率仅在5~11%之间徘徊，10年提升10倍，使辉瑞在研发成功率上领先行业，
图1.2016年至2021年Q3期间，辉瑞与行业水平相比，从首次进入人体试验到获批的成功率。某一阶段的成功 率定义为： （a）首次进入人体试验（定义为临床一期）到获批的总成功率； （b）一期临床成功率。N = 36 (2016)，N = 40 (2017)，N = 42 (2018)，N = 36 (2019)，N = 25 (2020)，和 N = 23 (2021截至Q3)； （c）二期临床成功率。N = 34 (2016)，N = 34 (2017)，N = 32 (2018)，N = 33 (2019)，N = 25 (2020)，和 N = 25 (2021截至Q3)； （d）三期临床+申报获批的总成功率。 三期：N = 9 (2016), N = 8 (2017), N = 9 (2018), N = 9 (2019), N = 13 (2020), N = 12 （2021截止Q3）；申报：N = 7 (2016), N = 6 (2017), N = 9 (2018), N = 8 (2019), N = 8 (2020), N = 10 (2021截至Q3) ；
要知道， 临床试验并不是为了成功而成功，而是为了创造真正的价值。 这意味着，一款新药在临床试验中不仅要符合技术上的要求，比如有效性和安全性，还要符合战略上的要求，比如市场需求和竞争优势。除非是临床空白的领域，不然新药都要比现有的治疗方法更好，而不能只是优于安慰剂。
具体来说，概念验证（POC）通常与二期临床一同结束。在这一阶段结束时，我们要认真评价该临床结果是否满足启动三期临床的标准，评价的维度包括： 该产品能否为患者带来突破性的价值？是否填补了未被满足的临床需求？它的商业前景、竞争格局如何？我们要投入多少的资源进去？风险有多大？
根据图1，我们会发现，辉瑞整体临床成功率的提高是 由中、后期临床推动的 。截至2020年底，辉瑞三期临床的成功率为85%，略高于行业平均数平的72%；而二期临床成功率为52%，比行业平均水平34%高出了近一半，且这个数字在过去5年里翻了3倍以上。
这源于2015年辉瑞做出的一个决定，一个艰难的决定，他们停止了13个已经进展到二期临床的新分子实体的开发。
其中一部分项目是由于二期结果不理想而停止；另一部分 项目是出于战略考量而退出了相关领域，这使得辉瑞可以更专注于他们目前的五个治疗领域，提高了研发成功率。 自那时起，辉瑞的二期临床成功率开始了稳步提升，5年时间共提升了约37%。
此外，辉瑞一期临床的成功率也没有“掉链子”，而是保持与行业相当的水准（48% vs 43%）。辉瑞在内部设定了一个目标：让一期临床的成功率超过40%。接着，便是如前文所讲的，采用SOCA范式，通过 POM（Proof of Mechanism，机制证明） 或 EOSE（Early Signals of Efficacy，早期疗效信号 ） 评估并淘汰早期项目。
根据辉瑞自2016年以来的经验，一期临床阶段被淘汰的项目同样受到多重因素影响，包括技术因素：有效性、安全性和PK/PD等；治疗领域的价值以及我们的聚焦程度。
在同一时期，辉瑞临床前项目的成功率与行业相当（数据未展示）。
除了临床成功率，另一个能佐证研发效率的参考因素是创新的质量。这个内容很难评价，我们可以通过辉瑞获批新分子实体获得的FDA授予的加速认定来做一个参考。
过去5年里，辉瑞获批的药物里，有75%都获FDA授予了至少一项加速认定（突破性疗法、优先审评资格、快速通道资格和加速批准），证明其相对于现有疗法，有了一定程度的进展。
与之相比，行业的平均数平为67%，这说明辉瑞在提高临床成功率的同时，也没有牺牲创新的质量。
图2.从2016年到2020年，至少有一个监管加速指定的新分子实体(NMEs)的百分比（排除了辉瑞的COVID-19疫苗Comirnaty）
新分子实体的成功率是衡量创新药研发的关键指标，但同时，还有相当一部分的研发项目是已上市药物的新适应症开发（PE），这部分工作也需要大量的时间和资金投入。 在2016至2020年之间，辉瑞研发管线中，新适应症开发项目在二期临床项目的占比超过了1/3，在三期临床项目的占比超过了2/3。在各个阶段，辉瑞新适应症开发项目的成功率都与新分子实体开发的成功率相当，除了三期临床之外。 在三期临床里，辉瑞新适应症开发的项目成功率比新分子实体低很多，部分原因是其与默克公司合作开发的抗PD-L1药物Bavencio（avelumab）在肿瘤领域遭遇了很多失败。 虽然Bavencio有4项三期临床取得了成功，并在髓样细胞癌、膀胱癌、肾细胞癌三个癌种里获得了4项批准，但在胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和局部晚期头颈部鳞状细胞癌这四个癌种里的失败了6个三期临床试验。 作为PD-（L）1领域的后来者，辉瑞与默克公司决定向免疫原性较低的癌种发起挑战，这些领域的需求最迫切，失败风险也最高。 自那时起，辉瑞便越来越强调，需要关注具有新靶点或新设计的疗法，在适当的情况下充分利用精准医学的机会，以便为有需要的患者提供最大程度的帮助。
图3.2016-2020年间，辉瑞新分子实体（NME）与新适应症开发（PE）的临床成功率对比
根据2005-2009年的回顾性分析，辉瑞建立了三大支柱范式，并规定，要想开发一个能在规定时间内产生所需药理作用的药物，必须给出三个支柱的证据：
1、药物在作用部位的暴露性（第一支柱）；
2、药物与药理靶点的结核性（第二支柱）；
3、药物在作用部位表达出的药理活性（第三支柱）。
目前辉瑞的SOCA框架，便在三大支柱的基础上，增加了POM、ESOE作为进一步临床投资评估标准的前瞻性演变。辉瑞认为，每个早期临床开发项目都应该有一个SOCA策略，并根据模型指导药物开发（MIDD）的理念，在启动相关研究之前商定预先设定的目标值，并达成一致。
类似的支柱概念也在其他制药巨头研发模型中也有体现，例如阿斯利康的“5R框架”和礼来的“Chorus模型 ”。
阿斯利康的“5R框架”里，支柱概念被称为“right tissue”，即正确的组织，意为“对药物暴露、靶器官的药理活性和对PK/PD的正确理解”，并倡导了寻求真相和定量决策标准。
礼来的“Chorus模型”主张“快速成功，快速失败”，这其实也是对效率的要求，希望能快速回答那些可以决定项目前景或提高试验产品信心的关键问题。
1、Danuglipron（口服GLP-1）用于治疗2型糖尿病和肥胖 基于有已有的药理学和MIDD数据进行加速开发，缩短了12个月的开发时间
Danuglipron是全球首款口服小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）及肥胖。多种肽类GLP-1R激动剂已经被批准用于T2DM，为其转化为临床效益提供了强有力的信心。
在进入人体试验之前，辉瑞已与项目组管理机构达成一致： 直接在T2DM患者中进行多剂量试验 ，以收集血糖降幅（3个支柱之一，也是SOCA中ESOE的一部分）的剂量反应，为是否进一步开发提供决策依据。
根据以往的数据分析，辉瑞设定了一个目标值。如果达到这个目标值，就说明药物有效，可以继续开发，反之则停止开发。这个目标值是：治疗组的HbA1c（糖化血红蛋白）要比安慰剂组多降低1%以上。
但是HbA1c需要较长时间才能观察到变化。为了加快进度， 辉瑞使用了MIDD方法来转换目标值 ，用MDG（每日平均葡萄糖变化）来代替HbA1c作为评价指标。MDG可以在较短时间内观察到变化。
按照计划，辉瑞先在健康志愿者中进行了安全性、耐受性和PK（药代动力学）试验（NCT03309241）。然后，在T2DM患者中进行了多次递增剂量（MAD）试验（NCT03538743）。这些患者都同时服用二甲双胍作为基础治疗。这个试验持续了28天，并以MDG作为主要评价指标。
试验结果和数据分析显示，Danuglipron对T2DM和肥胖都有良好的效果。因此，辉瑞加速了投资，并直接进入IIb期试验阶段。
2、首创TL1A（肿瘤坏死因子α样配体1A）单抗治疗炎性肠病
TL1A是一种潜在的治疗炎性肠病（IBD）的靶点，PF-06480605是一种针对TL1A的首创类单克隆抗体。 在健康参与者中进行的单次递增剂量（SAD）/多次递增剂量（MAD）研究表明，PF-06480605安全、耐受性良好，并且呈现出剂量依赖性的靶点结合（以可溶性TL1A（sTL1A）总量增加为测量标准）。该研究还发现低剂量下抗药抗体和/或中和抗体可能对PK和PD产生影响。 为了证明其在IBD中的潜力，PF-06480605随后在一个ESOE研究中被评估（NCT02840721），该研究选取了中度至重度溃疡性结肠炎（UC）患者，并基于sTL1A 的PK/PD模型选择了高剂量进行试验，以达到>95% 的靶点覆盖率。 考虑到药物新颖的作用机制、疾病的严重程度、由于其他试验而导致招募患者困难、对安慰剂控制和较短治疗时间（第14周）偏好低等因素， 如何设计一个可以快速执行、既能给患者带来最佳效益又能明确验证机制、降低投资风险的试验成为了最大的挑战。 因此，该试验采用了Simon’s两阶段设计 （通常用于肿瘤学），如果试验结果最终低于竞品，则可以灵活地提前终止。终点方面选择了客观终点：内窥镜改善和缓解。并使用了荟萃分析来设定目标值。值得一提的是，试验最终没有设置安慰剂对照组，而是利用内部IBD数据匹配倾向得分来定量分析安慰剂和药物效应。 由于没有安慰剂，相比安慰剂对照试验，该试验的招募速度更快，并且证据足够支持做出决定：迅速进行下一阶段的开发。 PF-06480605已经通过了一期临床试验，并在最终分析中（图4a）显示出对中度至重度UC患者的显著疗效。图4a显示了单臂IIa期试验第14周的内镜改善估计值。 为了分析在类似人群中的效果，试验还参考了此前托法昔布的三期临床数据，并通过多个基线特征进行倾向得分匹配，从而得到一个与本试验人群相似的托法替布数据集。然后根据这个数据集中第8周诱导数据和第2个月和第12个月维持研究数据，在匹配人群中推算出第14周的效果。 根据比较结果显示，在TL1A试验中，有34%的患者出现了内镜改善，而在托法替布对照试验中，只有25%的患者出现了内镜改善，相对增加了36%。此外，根据目前可用的早期数据，TL1A可能在安全性方面与托法替布有所区别。 这个例子说明，临床上可以利用结合了定量PK/PD/生物标志物建模方法和灵活的试验设计（在新机制下没有安慰剂组）来做出明智的决策。这也帮助该产品快速地进入了下一阶段的开发 （预计节省9个月的时间） ，并且有很高的成功概率，充分降低了风险。 图4.
在PF-06480605的开发中，还有一个创新之处，就是确定了一个潜在的生物标志物，这是基于文献和外部数据库对TL1A的相关性而进行的。这个潜在的生物标志物在UC患者的IIa期试验中达到了名义意义，能够识别出潜在的反应者。试验中所有受试者中，有64%是生物标志物阳性，其中48%出现了内镜改善，而生物标志物阴性组只有13%（图4.b）。 虽然该生物标志物的有效性尚未在即将到来的IIb期试验中得到验证，但这一令人鼓舞的分析意味着已经走出了“SOCA三部曲”中的第一步，接下来的第二步将是寻求POC验证，如果得到验证，那么将要进行第三步，即在在关键试验中寻求“确认”。
3、抗体药物domagrozumab治疗杜氏肌营养不良症 domagrozumab是一种人源化抗肌萎缩素抗体，曾经用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种罕见的、严重的肌肉营养不良症，有很高的临床需求。肌萎缩素是一种控制过度肌肉生长的蛋白质，因此，科学家推测，抑制肌萎缩素能对DMD患者产生促生长的效果，保持或减少肌肉功能下降的速度。 这是一个失败的案例，是在没有明确POM或SOCA的情况下推进分子，导致了概念证明（POC）试验的失败。domagrozumab首次进入人体试验是一个I期单次和多次剂量递增研究，在健康参与者中评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学（NCT01616277）。 辉瑞预先应用了建模方法，使其能够将domagrozumab的药代动力学（PK）和靶点覆盖率（以总肌萎缩素浓度为衡量）从健康的成年参与者过渡到患有DMD的儿童患者，这表明，辉瑞将可以在安全且可耐受的剂量下对该机制进行全面测试。 随后，辉瑞使用双能X射线吸收法（DEXA）测量的基线变化百分比来评估瘦体重（LBM）作为POM的促生长效果，并使用贝叶斯决策规则，目标值大于1.5%，并且后验均值与安慰剂相比大于0的概率至少为70%。然而，该研究并没有证明强有力的下游药理学。虽然观察到了一些药理活性，但没有达到预先设定的成功水平。 为了能在竞争激烈的环境中取得优势，辉瑞决定启动一个II期POC试验 （NCT02310763），以评估该产品对DMD男孩的安全性和有效性。但这个POC试验的结果显示，治疗组相比安慰剂组没有显著效果。 这一结果，本来能通过一个更短、更快的ESOE研究来得到的，导致了损失的增加 在一个更长、更昂贵的试验中终止了多玛格罗珠单抗的开发，而这个试验的目标本可以通过一个更短、更快速的ESOE研究来实现。
对于生物制药行业的公司来说，要想成功不容易，失败的代价太高了。 十年前，辉瑞就下定决心要提升自己的研发水平。他们的方法是注重提高二期临床试验的成功率，因为这是辉瑞跟其他公司相比最落后的地方。经过十年的努力，辉瑞在二期临床试验上终于有了长足的进步，并且在其他阶段的临床开发上也超过了大多数公司。 现在他们可以自豪地说，我们在药物临床试验的总成功率已经达到了业界领先的21%，而且，在追求成功率的同时，我们也没有忘记创新，我们获得了很多监管机构的认可和赞扬！ 如果想要提升研发成功率，我们就要学会早做决定：把会失败的项目早点淘汰，把有希望的项目快点推进。为此，辉瑞还利用了数字化/人工智能（AI）的技术，这给他们带来了很多好处。比如，辉瑞通过跟CytoReason Ltd.合作，用免疫-AI的方法，找到了一些免疫学和肿瘤学方面的新靶点和新生物标志物。 另外，辉瑞还把公开的人类“组学”数据和我们自己从临床试验中收集的“组学”数据放在一起分析，这样就发现了一些有意思的东西（比如，在肿瘤领域哪些病人适合用CD47 × PD-L1双特异性抗体），也让其更相信免疫学领域CCR6项目是有道理的，此外，还帮助辉瑞评估了一些新发现的靶点。 虽然这些努力还处于初期阶段，但辉瑞坚信数字化/AI是进一步提高研发效率的推动力。辉瑞的研发转型为辉瑞-BioNtech新冠疫苗的“光速”开发进展奠定了坚实的基础，而这种模式的经验也被应用到了其他重点项目中（比如Paxlovid）。 我们相信，这里分享的许多经验对其他生物制药研发机构都会有极大帮助。 1、https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.12.010 封面图来源：网络
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