药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……

浏览量 1103

药王的“天崩”开局

迈尔斯·怀特在1998年就任雅培CEO时，他必须要面对一个极其尴尬的现状：这家以“草药提取”起家的百年药企的药品收入已不达全年总营收20%，整家公司出现药品管线荒。好在天赐良机，同期德国化学产品巨头巴斯夫打算放弃其药品业务，想要寻求一个合适的买家。迈尔斯·怀特与雅培在审查了巴斯夫药品业务子公司诺尔制药后，发现整家药企只有一款代号为D2E7的在研药物实际值得购入。即便如此，传言礼来、辉瑞等药企巨头也都有收购意向。最终，2000年，雅培宣布以69亿美元拿下诺尔制药，成为收购局的最后赢家。

D2E7的更为人熟知的名字是“修美乐”。修美乐在并购两年之后上市，为雅培乃至后续拆分出的艾伯维带来丰厚的受益，于2010年销售额正式超越前任药王——辉瑞的立普妥，缔造一代传奇。但传奇终有落幕之时，受专利到期后仿制药冲击，以及更新一代自免药物上市的影响，此消彼长，蝉联13年“药王”后于2023年被默沙东的Keytruda超越（Keytruda后文称K药）。即便考虑因新冠疫情造成的疫苗销售额短时间涨落，Keytruda也在2023年超过了辉瑞与BioNtech联合开发的新冠疫苗的年度销售额，成为当之无愧的销售冠军。

相比之下，新一代药王K药的登场颇有些黑色幽默。与修美乐的开局类似，这款PD-1抑制性抗体由一家荷兰小药企Organon偶然发现，在经历了两次并购后，由默沙东斥资411亿美元并购先灵葆雅，作为本次并购的附属品取得了这个“低价值”管线，K药的研发工作曾被一度中止，甚至险些被以白菜价卖出。好在BMS的Opdivo（Opdivo后称O药）得出了临床积极结果，让默沙东重新审视这个同靶点“弃子”的潜在可能性。

然而，K药的王座恐怕难以端坐，尽管销售额一路迅速上扬，但一位更具潜力的挑战者已准备好跃上擂台。

“OK”大战

K药的成王之路多有艰辛，有默沙东的努力，也有一些运气成分在。K药在挺过险些夭折的第一劫之后，直接面对的就是先后获批上市，同靶点同适应症的O药的狂风暴雨。为了能够在全球最大医药市场美国抢滩登陆，K药的黑色素瘤临床一期规模超千人，凭借过硬的一期临床数据率先上市，在美国市场抢占先机。

但在其他市场和适应症扩展中，K药的起跑并不理想，在“OK”大战的头几年始终被稳压一头，O药当时有近20个临床进入三期阶段，K药则只有10个左右，并且大部分进度还要落后于O药。

转折点出现在2016年，这一年O药的销售额仍然是K药的近2倍，但在最关键的适应症“非小细胞肺癌一线治疗”上，O药居然出现了意料之外的失败。

同样是搏命，O药并没有K药的好运，为了尽可能扩大适应人群，其“非小细胞肺癌一线治疗”的Ⅲ期临床试验CheckMate 026的PD-L1表达阳性比例定为PD-L1≥ 5%，远低于同期K药给定的PD-L1≥50%，如果本次试验可以成功，那么理论上足以一招将K药打得无法翻身。但在2016年6月K药达到KEYNOTE-024的临床终点后；O药临床居然失败，只能继续屈居非小细胞肺癌的二线用药。同时BMS受本事件影响，蒸发百亿美元市值。

作为全球最大癌种肺癌的最常见亚型，得非小一线用药，胜局就已奠定，接下来就是超越。

2018年，O药K药的销售额差距缩小至4亿美元以内，默沙东将K药的销售额增长归功于肺癌领域的成功；同年，修美乐销售额未能成功突破200亿美元。

2019年，K药销售额正式超越O药；修美乐抵达专利悬崖，在同年受到4款生物类似药冲击，多年来销售额首度出现下跌。

在K药为默沙东带来丰厚回报的同时，默沙东也在进一步加大对K药的临床投入，通过巨量的临床试验拿下多个适应症，并验证了海量的临床连用方案优势。如今K药在美国获批适应症达39项，药品说明书上百页，奠定K药乃至PD-1通路在整个癌症领域不可撼动的地位。