不知当新日本生物医学实验室（以下简称SNBL）收到这封来自FDA的CRL时，其管理层会作何感想？
SNBL是日本历史最悠久的CRO公司，成立于1957年。2016年期间，SNBL为扩大在美研究转化（TR）业务，毅然决定设立Satsuma Pharmaceuticals并带上自家“经鼻给药制剂技术”远赴大洋彼岸。
Satsuma故事开始
刚成立Satsuma目标明确，通过将传统偏头痛药物二氢麦角胺 （DHE）与SNBL的经鼻给药制剂技术结合，推出了新型可吸入式干粉制剂STS101 。
而彼时（2016年）的美国还未有降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂获批上市，偏头痛特异性用药仍以DHE和曲坦类药物为主。
其中，DHE具有半衰期长、复发率低，过度使用导致头痛的风险低等优势，适用于发作持续时间长的患者。DHE 推荐作为急性偏头痛的一线治疗，常用给药途径为静脉和肌注这类有创方式。
相比之下，Satsuma的STS101无疑更具便捷性，依从性高，可携带。即使放在2024年的今天，与已上市的液体鼻喷雾剂相比，也具有无需组装灌注、无需高频次给药、不易低落、稳定性高等优势。
STS101产品图（图片来源：Satsuma官网）
得益于此，成立仅几个月的Satsuma迅速获得了资本青睐。2017年1月由RA Capital Management和TPG Biotech领投，Satsuma获得1200万美元A轮融资。根据《Nature Reviews：The market formigraine drugs.》统计，2017年偏头痛的七个主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）大约合计为38亿美元，其中急性偏头痛占50%以上。美国彼时拥有患者超过3600万名。
2019年2月，Satsuma宣布将于第三季度启动STS101三期临床；同年4月，获6200万美元B轮优先股融资；同年9月，成功登陆纳斯达克，首发融资8250万美元。
直至一年后，在公布STS101第一个三期临床结果之前，Satsuma都算得上一帆风顺。
Satsuma死磕STS101，3个三期临床试验
2020年9月10日，Satsuma 宣布 STS101 三期临床试验（EMERGE）失败。初步数据显示，虽然两种剂量（3.9 毫克和 5.2 毫克）的 STS101 均可改善疼痛和其他症状，但与安慰剂相比无统计学意义。不过，EMERGE显示STS101耐受性良好，不良事件发生率低，未报告严重不良事件。
Satsuma当天开盘股价暴跌79%，从 23.34 美元 / 股跌至4.81 美元 / 股。
Satsuma 2020年 9 月 8 日 – 9 月 11 日股价图 （来源：Google 财经）
一次三期临床的失败，并未使Satsuma放弃。因为在2020年8月，Satsuma启动了长期安全性试验ASCEND，旨在评估STS101在6个月和12个月内急性治疗偏头痛发作的安全性和耐受性，以及长期治疗的有效性。该试验旨在FDA向Satsuma传达的受试者暴露时间要求，以及根据FDA当前行业指导文件（偏头痛开发急性治疗药物，2018年2月）中的建议。
2021年3月，Satsuma宣布获得8000万美元的私募融资，加上去年（2020年12月31日）剩余的6820万美元，共计还有1.4亿美元现金流。
那就继续烧，Satsuma决定重新开始STS101一期临床，以探索大于5.2 mg的剂量强度，为新的三期临床SUMMIT做准备。而这一年的9月，FDA批准了Impel NeuroPharma的DHE鼻喷剂Trudhesa，最快15分钟起效。
2022年9月，Satsuma宣布3期ASCEND 试验成功，18 个月内（截至2022年6月30日）， 446 名入组患者接受了至少1剂STS101治疗。其中，在治疗后两小时 STS101 可以使所有接受治疗的偏头痛发作中 34.2% 的患者摆脱疼痛，53.4% 患者摆脱最令人不适的症状，还消除了 94% 的治疗发作中对缓解药物的需求。
2022年11月，Satsuma宣布3期SUMMIT试验失败，STS101在治疗后两小时的疼痛和症状（畏光、畏声和恶心）两个预先指定的共同主要终点方面，没有达到统计学意义差异（p<0.05）。不过，在给药3小时以及在评估疗效的所有后续时间点（4、6、12、24和48小时）上，达到优于安慰剂的次要终点差异（p<0.001）。
Satsuma股价应声下跌，来到每股0.70美元以下的低价股区域。同时，Satsuma表示不打算STS101商业化，而是“积极探索替代方案，为股东创造最大价值”，并开始减少支出，裁员36%。
Satsuma故事结束，来自CMC的袭击
时间转瞬即逝，8年过去，Satsuma为股东创造了最大价值，选择重新回到SNBL身边。2023年4月16日，SNBL以每股 0.91 美元的前期现金对价收购 Satsuma 的所有流通股，外加一项每股最高5.77美元的不可交易或有价值权利（CVR），CVR与 STS101未来销售、许可有关。
2023年3月，Satsuma基于SUMMIT试验之前的一期药代动力学研究和ASCEND试验数据向FDA提交了上市申请；5月18日，FDA受理其NDA；2024年1月18日，SNBL收到CRL，理由是CMC问题。
受此消息影响，SNBL股价跌超10%。
2018年，首款靶向CGRP的偏头痛治疗药物获批上市之后，各大MNC相继涌入该赛道；2019 年，以艾伯维的 Ubrogepant 为首的CGRP口服药开始陆续获批；2023 年辉瑞/Biohaven 推出CGRP剂型鼻喷雾剂；2023 年，IntelGenx推出以曲坦类药物为基础的口服薄膜……
一直以来，日本都在“苦心经营”自己的“匠人精神”，大到日产汽车，小到马桶盖、手表都以高品质闻名遐迩。药物方面，日本的快速止痛药、退烧贴、感冒糖浆、眼药水等常用药物，更是成为了游客入境的必买品。
而此次，当SNBL收到这封来自FDA的CRL，得知问题出在本应该蕴含“匠人精神”的CMC工艺时，其管理层会作何感想？
封面图来源：pixbay
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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