想说爱你不容易:聊聊抗生素

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摘要

现代医学发展过程中最为重要的三个“素”,莫过于抗生素、激素以及维生素了。无论从事怎样的医药工作或是研发项目,这几乎都是临床界和学术界绕不开的主题。
 
近年来,抗生素耐药问题始终是业界关注的热点,2020年3月,《CELL》上发布了一篇讨论抗生素研发的文章,该篇文章梳理了本世纪抗生素发展的简史,着重提出了抗生素耐药性(antimicrobial resistance,AMR)危机的相关问题,剖析了AMR出现的原因。
 
今天就由药时代为大家梳理文章的主要内容。

 

 

回顾抗生素的发展过程

 

20世纪40年代,美国加州大学伯克利分校博士、罗格斯大学教授Selman Waksman对土壤放线菌进行了筛选,观察它们在病原体培养皿上产生生长抑制带的能力,这一实验促成了链霉素的合成。不久之后,属于抗生素发现的鼎盛期到来。短期内,几大种类的抗生素被成功发现。20世纪60年代初,不明原因导致这一股研发热潮戛然而止,不过关于抗生素作用机制及其耐药性问题的研究基础开始积累。
 
而基于Waksman教授的抗生素研究,一些化合物被重新合成,如:氨基糖苷、四环素、β-内酰胺、氯霉素和大环内酯。合成抗生素方面的研究在这一时期取得了相当大的成功。一小批合成化合物(异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)通过全细胞筛选被应用于当时最重要的疾病——结核病。
 
在这之后,人们发现了一种具有良好杀菌活性的广谱化合物甲硝唑。但甲硝唑的作用局限于厌氧或微氧条件下生活的病原体。最终,在20世纪60年代一种抗生素合成副产物萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现,人们观察到萘啶酸可以杀死大肠杆菌,但它的杀菌作用并不强。然而,萘啶酸的氟化类似物经过演变,成为氟喹诺酮类药物的基础,也是抗生素研发史中最成功的广谱抗生素种类之一,这类抗生素的广谱程度仅次于β-内酰胺类抗生素。
 
由于当时人们寻找天然产物的希望越来越渺茫,于是就将注意力转为合成化合物。合成化学非常成功地引入了越来越有效的化学类似物,例如氨苄西林、阿奇霉素及其衍生物,这些广谱抗生素由针对革兰氏阳性菌的窄谱化合物转化而来。基于此,目前临床应用的抗生素就成了合成化合物的主场。
 
 
阻碍抗生素研发的进程的原因——屏障及耐药性

 

30多年来,传统的对环境分离物或化合物库进行筛选的方法都没有研发出新的药物。这一现象主要是由两个原因导致的:其一细菌存在高度限制性穿透屏障和其他机制的作用;其二放线菌作为天然产物及合成产物的主要来源,已经被过度开发。为解决这一问题,人们试图建立一个全新的研究平台以促进抗生素研发事业。

目前,人们已经结合了几种方法来建立一个高技术含量的研究平台:用基因组学和蛋白质组学来确定许多重要的目标;用组合化学合成数百万种化合物;以及针对整个细胞或孤立目标的机器人高通量筛选以发现含铅抗生素。随着这一平台的发展,合理优化以晶体结构为导向的靶向先导物将引导新型抗生素的研发。这种方法已成功在各种治疗领域应用。然而,这个成熟的平台似乎在抗生素研发方面缺乏成功应用的先例——葛兰素史克公司和阿斯利康公司的科学家们发表了关于该研究平台应用于抗生素研发的详细描述,该描述指出针对几十种目标病原体的大规模筛选活动,该平台没有提供有效的信息,合成化合物的发展在抗生素研发上遭遇了瓶颈。

 
而正如前文提及的一样,抗生素研发的核心突破点在于“屏障机制”,这一屏障是指细菌的细胞包膜,它的作用是限制有毒化合物进入细胞。这种屏障在革兰氏阴性细菌中尤其难以攻克,因为它们有额外的细胞壁。这层细胞壁表面由脂多糖(LPS)构成,带负电荷,通过二价阳离子稳定形成亲水网络。脂多糖防止了大型疏水化合物对于细胞的渗透。其次,内质膜由磷脂双分子层和膜蛋白组成,这一疏水性磷脂双分子层限制了亲水化合物的渗透,而通过屏障泄漏进细胞内的“漏网之鱼”还会被多药耐药(transenvelope multidrug resistance,MDR)泵挤出,该泵通过其疏水特性识别其底物,并将这些底物与亲水细胞代谢物区分开来。种种结构构成了细菌细胞几乎不可逾越的屏障。由此可见,要突破这重重壁垒,必然需要依托一个成熟而强大的研究平台才能达成这一目的。
 
接下来我们再看耐药性问题。
 

鉴于细菌本身的种种屏障和机制作用,近几十年来抗生素研发并未取得跨越式的进展,人类和感染性疾病的战斗更是时时刻刻如影随形;众所周知,生物体都是不断进化的,病原体进化得越发先进,而人类研发抗生素的速度不足以应对病原体的迅速进化,久而久之,自然不难理解耐药性问题的发生。

 

抗感染药物领域在过去的50年里一直没有大的研发进展。在此期间,病原体对现有抗生素的耐药性却仍然在不断进展。这种研发和进展的不平衡,就是抗生素耐药性危机(AMR)爆发的源泉。世界卫生组织(WHO)在2018年提出了一份病原体清单,指出了造成全球健康问题的罪魁祸首:关键级耐药的肠杆菌科(大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌)、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,该清单中大部分的病原体都是革兰氏阴性菌。关于耐药性的严峻程度,2014年德国科学家报告存在鲍曼不动杆菌的分离株对所有可用的抗生素都有耐药性。肺炎链球菌的问题尤其值得关注,在美国感染碳青霉烯类耐药菌株的患者死亡率为30% – 40%,在欧洲,这一死亡率更高达40% – 50% 。抗生素耐药性危机或将威胁全人类的健康,使公共卫生状态倒退回抗生素出现前的水平。更需要我们注意的是抗生素的作用不仅是拯救生命,还为现代医学的发展提供了重要保障——如果没有抗生素,那么手术、化疗或器官移植或将沦为空谈。

 
 
中国的抗生素监管现状

 

近年来,随着药学事业的快速发展,抗生素已成为临床治疗疾病应用最广泛的药物,虽然疗效确切,但抗生素滥用问题日益加剧,不仅增加了医院感染率,同时还造成了资源浪费,增加患者的医疗成本。因此最大限度提高抗生素临床用药合理性、强化规范化管理一直是用药管理中的重点内容。中国的抗生素管理问题主要集中在公立医疗机构的药剂科方面。

 

药剂科是医院配置药物的重要场所,药剂师必须充分掌握抗生素理论知识,对临床已开具的处方进行科学分析,及时发现处方中的安全隐患,最大限度避免药物不良反应;另外定期观察患者用药情况,与临床医师共同分析调整用药方案,保证治疗效果,减少患者的经济负担。药剂科抗生素用药管理是中国医院管理的诸多环节中较为重要的一个环节,该环节可有效提高抗生素合理使用率,降低医疗成本,缩短住院时间。

 

然而中国的抗生素监管还面临着许多困境。

 

在中国,抗生素滥用问题始终是医疗管理中的“疑难杂症”。很多时候,中国对于抗生素的选用和规范,相对而言是宽松的。但这一所谓的“宽松”和庞大的患者基数以及紧张的医疗资源息息相关。中国庞大的人口基数决定了医疗需求市场巨大的体量,在这一体量下,潜在带来了大量的感染性疾病高危人群。一些慢性病,譬如高血压糖尿病等等导致的并发症都会使患者的免疫力下降引起感染,很多时候甚至是感染相关的严重并发症,如:脓毒症、重症肺炎等等。而随着高密度的患者在医疗场所长期频繁流动,也会带来潜在的院内感染风险,通常导致院内感染的病原体都是顽固的、治疗棘手的耐药菌。鉴于此,中国的抗生素应用管理必然是复杂而谨慎的,牵一发而动全身。好在由于中国对于处方药的管制比较严格,除了在正规的医疗场所,药店、便利店等非专业场所是很难购买到抗生素的。因此抗生素管控的范围更为集中,主要在公立医疗机构以及有处方权的医师方面。中国已经形成了一套切实有效的管理机制,现已大规模应用于医院管理。这些管理机制包括:加强对医师以及管理人员的培训、形成院内多科室协同配合、互相监督的严格的高级别抗生素审核制度。随着这一机制的成熟,中国抗生素管理的力度、效率日益提高,抗生素滥用问题得到了显著的改善。

 

而在制度创新方面,也有一些医院进行了积极的尝试。譬如建立PDCA循环管理方法来促进抗生素的合理使用,遏制细菌对抗生素的耐药性,针对细菌耐药、多重耐药菌感染问题保证医疗质量安全。PDCA循环管理方法分为四个环节:运用计划(plan)、实施(do)、检查(check)、处理(action),这一方法囊括了了长期有效的抗生素监管机制各个周期。PDCA的循环管理方法旨在逐步形成一套切合医院实际的抗菌药物精细化管理模式。PDCA 循环管理分为四个周期:第一、第二个周期重点对Ⅰ类切口围手术期抗生素使用率进行管理,第三、第四个周期重点对接受抗生素治疗的患者微生物检验标本送检率进行管理。该模式通过行政管控,感控参与,以及建立感染科医生、临床微生物检验人员、临床药师组成的三大技术支撑体系实现了对抗生素合理应用问题的监管,达成了控制医院感染、提升临床用药规范的最佳效果,最终减少不必要的医疗支出。

 

总而言之,抗生素的应用好似一把双刃剑,既赋予了医药行业的无限可能,也面临着研发的瓶颈和耐药性的现实困境。我们有理由相信,通过切实有效的制度建设以及管理措施,结合科学技术发展助推抗生素的研发,人类终将“扬长避短”,使抗生素真正成为我们的利刃,而规避它带来的局限性和问题。

【参考文献】
1.Lewis K. The Science of Antibiotic Discovery. Cell. 2020;181(1):29–45. doi:10.1016/j.cell.2020.02.056
2.钟巧,王明浩,蒋绍艳,沈嘉茵,高晓玲,梁谢菊. PDCA循环管理法在妇幼专科医院抗菌药物管理中的应用[J]. 中国感染控制杂志,2020,01:68-72.
3.张红成. 加强对药剂科的管理对促进抗菌药物合理应用的影响[J]. 当代医药论丛,2020,02:147-148.

 

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