ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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前言

2023年12月8日，Arcellx公布了CAR-T-ddBCMA [现称为anitocabtagene autoleucel (anito-cel)]的一期扩展研究的新临床数据。

最新数据证明了anito-cel的稳定的长期缓解，而在数据截至2023年10月15日时，中位缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。

anito-cel的一期扩展研究中位随访时间为26.5个月，可评估患者有38名，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，所有患者均的总体缓解率（ORR）达到100%。虽说只是一期扩展研究，但100%的ORR也算是十足优秀的成绩了。

但是，即使拥有这样的成绩，anito-cel的研发之路也并非一片坦途……

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮…… 一脚踩空

在anito-cel还叫CART-ddBCMA时，它确实被所有人看好。

2022年12月9日，吉利德旗下Kite公司与Arcellx达成协议，以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑，总交易金额41.25亿美元的代价，获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。

对于一款尚在临床2期的产品，41.25亿美元的价格实在不能算低。而anito-cel的买家吉利德显然不是在做慈善，它会花大价钱买下这款CAR-T产品，是因为anito-cel的早期数据有点过分亮眼。

作为一个治疗多发性骨髓瘤的靶点，目前只有两款BCMA CAR-T获批上市：传奇/强生的西达基奥仑赛和BMS/蓝鸟的Abecma。而这两款产品中，西达基奥仑赛在各项数据上都更胜一筹。

anito-cel的早期数据过分就过分在，面对目前BCMA CAR-T的一把手西达基奥仑赛，它的数据毫不逊色，甚至有超越一把手的势头。

让我们来详细比对一下双方数据：

西达基奥仑赛的两项早期临床试验LEGEND-2和CARTITUDE-1在公布时，已经激起了巨大的反响。但是和anito-cel对比，我们可以发现，除了CARTITUDE-1试验24个月随访时的CR率要领先一些外，其余的数据都是anito-cel更优。

另外，试验纳入的受试者也值得关注。

CARTITUDE-1试验里三重耐药和五重耐药患者的比例分别为88%和42%，而anito-cel则把这两类患者的比例提到了100%和68%。

这个数据代表anito-cel选择了更加难治的患者，而在此基础上，它又获得了更好的研究数据。

这样优异的数据，也不枉吉利德花大价钱从Arcellx手里买下这款产品。毕竟谁都可以预见，anito-cel的上市，就是CAR-T领域的新王登基，完全不需要担心它的商业成绩。

可惜，世事无常，anito-cel尚未登上神坛，就一脚踩空……

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮…… 踩雷

在一期研究数据十足优异的情况下，Arcellx的野心也在膨胀。根据Arcellx的计划，他们将在anito-cel2期临床试验iMMagine-1结束后，直接向FDA递交BLA申请，争取加速获批。

可惜，Arcellx没能得到iMMagine-1研究的最终结果。因为一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。

据Arcellx披露，患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开治疗方案的选择，更核心的原因可能是过于高难度的临床试验设计。

吉利德和Arcellx或许想要通过入组更多更难治的患者，获得质量更高的临床数据，以期更快获批，不过现在却适得其反。

我们再次以西达基奥仑赛作为对照，来了解iMMagine-1研究的试验目的。

有一些不在同一纬度的入组标准并未作比较，这里仅挑选了部分可以对比的标准。但是结果仍然显而易见，Arcellx就是要挑病情更恶劣的患者入组。

从anito-cel的一期研究结果来看，Arcellx的做法无可厚非，他们对anito-cel有十足的信心，也希望anito-cel能尽快上市。另外，根据Arcellx的介绍，他们的技术也具有一定的优势。

Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制，其中就包括经典的单次输注CAR-T（称为ddCARs）。

据Arcellx介绍，D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂，具有疏水核。当用于CARs时，其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导，其设计目的是提高靶标特异性，同时增强结合亲和力。

而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。

技术和产品都占优的情况下，Arcellx莽了一把，却没能得到自己想要的结果。毕竟临床中的不确定因素太多，譬如Arcellx这次给出的失败原因——桥接治疗。

由于CAR-T细胞疗法高度个性化、定制化，患者确定接受治疗后也需要3~4个星期的时间制备。在这段时间里，为防止疾病恶化，患者便需要接受桥接治疗。

由于桥接治疗是一种临时性质的治疗，并无标准化方法，完全取决于患者的治疗史，先前治疗的毒性程度和耐药程度，有无特定的合并症，肿瘤的负荷量，以及CAR-T细胞输注的预期时间等诸多因素，具有显著个体化的倾向。

然而在临床试验中，不确定性因素就是地雷，不知道什么时候，就会炸人一脸灰。不巧，Arcellx倒霉的踩到了一颗地雷……

ORR高达100%！这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮…… 重振旗鼓

2023年8月，FDA终于送来了解除anito-cel临床搁置的好消息，FDA不仅签署了更新的试验方案，还同意扩大桥接疗法的范围。

好在虽然受到重创，但是Arcellx并不打算放弃anito-cel这颗潜在的“摇钱树”。

从最新的数据来看，Arcellx的坚持没有白费，anito-cel的1期扩展研究的研究结果让anito-cel重回大众视野。

除了100%的ORR，数据截至时，anito-cel的这项一期扩展试验的38名可评估患者中，29例实现了完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）（>CR率，76 %）；35例实现了非常好的部分缓解（VGPR）或者更高水平的缓解（>VGPR率，92%）。

anito-cel一期扩展研究尚未达到中位PFS，但是根据Kaplan-Meier法估算，在第6、12、18、24个月时，PFS率分别为92%、76%、64%和56%。

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另外，anito-cel备受关注的安全性上，anito-cel也给出了一个合格的答案。

数据截至时，在RP2D剂量（1.15亿（+/-10）个CAR+ T细胞）下，anito-cel具有良好的耐受性，试验中的不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）都在可控范围之内，未出现3级及以上的CRS事件，仅有一例3级ICANS事件（3%）。

此外，试验中未观察到组织靶向毒性，以及迟发性神经毒性事件或帕金森病症状。

anito-cel的一期扩展试验让它重拾辉煌，目前，Arcellx正计划为anito-cel注册iMMagine-1研究并招募患者。

我们不知道，曾经眼见anito-cel被高难度的试验设计绊了一跤的Arcellx会不会延续之前的作风，再次进行高难度的临床试验以加速anito-cel的获批。

但是Arcellx曾经孤注一掷，而如今又直面失败，因此无论Arcellx的下一步怎么走，他们都已经是一代传奇的缔造者了。

参考资料：

Arcellx官网
https://ir.arcellx.com/news/news-details/2023/Arcellx-Announces-Continued-Robust-Long-Term-Responses-from-Its-CART-ddBCMA-anito-cel-Phase-1-Expansion-Trial-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma-at-ASH/default.aspx
https://mp.weixin.qq.com/s/G_0bN4_3sYA8Hhm4mN5sFA
https://clinicaltrials.gov/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-lifts-clinical-hold-gileads-car-t-arcellx-sheds-light-reason-patient-death
其他公开资料