ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

 

前言

2023年12月8日,Arcellx公布了CAR-T-ddBCMA [现称为anitocabtagene autoleucel (anito-cel)]的一期扩展研究的新临床数据。

最新数据证明了anito-cel的稳定的长期缓解,而在数据截至2023年10月15日时,中位缓解持续时间、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均未达到。

anito-cel的一期扩展研究中位随访时间为26.5个月,可评估患者有38名,根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准,所有患者均的总体缓解率(ORR)达到100%。虽说只是一期扩展研究,但100%的ORR也算是十足优秀的成绩了。

但是,即使拥有这样的成绩,anito-cel的研发之路也并非一片坦途……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……一脚踩空

在anito-cel还叫CART-ddBCMA时,它确实被所有人看好。
2022年12月9日,吉利德旗下Kite公司与Arcellx达成协议,以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑,总交易金额41.25亿美元的代价,获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。
对于一款尚在临床2期的产品,41.25亿美元的价格实在不能算低。而anito-cel的买家吉利德显然不是在做慈善,它会花大价钱买下这款CAR-T产品,是因为anito-cel的早期数据有点过分亮眼。
作为一个治疗多发性骨髓瘤的靶点,目前只有两款BCMA CAR-T获批上市:传奇/强生的西达基奥仑赛和BMS/蓝鸟的Abecma。而这两款产品中,西达基奥仑赛在各项数据上都更胜一筹。
anito-cel的早期数据过分就过分在,面对目前BCMA CAR-T的一把手西达基奥仑赛,它的数据毫不逊色,甚至有超越一把手的势头。
让我们来详细比对一下双方数据:
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西达基奥仑赛的两项早期临床试验LEGEND-2和CARTITUDE-1在公布时,已经激起了巨大的反响。但是和anito-cel对比,我们可以发现,除了CARTITUDE-1试验24个月随访时的CR率要领先一些外,其余的数据都是anito-cel更优。
另外,试验纳入的受试者也值得关注。
CARTITUDE-1试验里三重耐药和五重耐药患者的比例分别为88%和42%,而anito-cel则把这两类患者的比例提到了100%和68%。
这个数据代表anito-cel选择了更加难治的患者,而在此基础上,它又获得了更好的研究数据。
这样优异的数据,也不枉吉利德花大价钱从Arcellx手里买下这款产品。毕竟谁都可以预见,anito-cel的上市,就是CAR-T领域的新王登基,完全不需要担心它的商业成绩。
可惜,世事无常,anito-cel尚未登上神坛,就一脚踩空……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……踩雷

在一期研究数据十足优异的情况下,Arcellx的野心也在膨胀。根据Arcellx的计划,他们将在anito-cel2期临床试验iMMagine-1结束后,直接向FDA递交BLA申请,争取加速获批。
可惜,Arcellx没能得到iMMagine-1研究的最终结果。因为一名患者的突然死亡,iMMagine-1研究被FDA叫停了。
据Arcellx披露,患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开治疗方案的选择,更核心的原因可能是过于高难度的临床试验设计。
吉利德和Arcellx或许想要通过入组更多更难治的患者,获得质量更高的临床数据,以期更快获批,不过现在却适得其反。
我们再次以西达基奥仑赛作为对照,来了解iMMagine-1研究的试验目的。
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有一些不在同一纬度的入组标准并未作比较,这里仅挑选了部分可以对比的标准。但是结果仍然显而易见,Arcellx就是要挑病情更恶劣的患者入组。
从anito-cel的一期研究结果来看,Arcellx的做法无可厚非,他们对anito-cel有十足的信心,也希望anito-cel能尽快上市。另外,根据Arcellx的介绍,他们的技术也具有一定的优势。
Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制,其中就包括经典的单次输注CAR-T(称为ddCARs)。
据Arcellx介绍,D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂,具有疏水核。当用于CARs时,其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导,其设计目的是提高靶标特异性,同时增强结合亲和力。
而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成,D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain,取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。
技术和产品都占优的情况下,Arcellx莽了一把,却没能得到自己想要的结果。毕竟临床中的不确定因素太多,譬如Arcellx这次给出的失败原因——桥接治疗。
由于CAR-T细胞疗法高度个性化、定制化,患者确定接受治疗后也需要3~4个星期的时间制备。在这段时间里,为防止疾病恶化,患者便需要接受桥接治疗。
由于桥接治疗是一种临时性质的治疗,并无标准化方法,完全取决于患者的治疗史,先前治疗的毒性程度和耐药程度,有无特定的合并症,肿瘤的负荷量,以及CAR-T细胞输注的预期时间等诸多因素,具有显著个体化的倾向。
然而在临床试验中,不确定性因素就是地雷,不知道什么时候,就会炸人一脸灰。不巧,Arcellx倒霉的踩到了一颗地雷……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……重振旗鼓

2023年8月,FDA终于送来了解除anito-cel临床搁置的好消息,FDA不仅签署了更新的试验方案,还同意扩大桥接疗法的范围。
好在虽然受到重创,但是Arcellx并不打算放弃anito-cel这颗潜在的“摇钱树”。
从最新的数据来看,Arcellx的坚持没有白费,anito-cel的1期扩展研究的研究结果让anito-cel重回大众视野。
除了100%的ORR,数据截至时,anito-cel的这项一期扩展试验的38名可评估患者中,29例实现了完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR)(>CR率,76 %);35例实现了非常好的部分缓解(VGPR)或者更高水平的缓解(>VGPR率,92%)。
anito-cel一期扩展研究尚未达到中位PFS,但是根据Kaplan-Meier法估算,在第6、12、18、24个月时,PFS率分别为92%、76%、64%和56%。

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另外,anito-cel备受关注的安全性上,anito-cel也给出了一个合格的答案。
数据截至时,在RP2D剂量(1.15亿(+/-10)个CAR+ T细胞)下,anito-cel具有良好的耐受性,试验中的不良事件,包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)都在可控范围之内,未出现3级及以上的CRS事件,仅有一例3级ICANS事件(3%)。
此外,试验中未观察到组织靶向毒性,以及迟发性神经毒性事件或帕金森病症状。
anito-cel的一期扩展试验让它重拾辉煌,目前,Arcellx正计划为anito-cel注册iMMagine-1研究并招募患者。
我们不知道,曾经眼见anito-cel被高难度的试验设计绊了一跤的Arcellx会不会延续之前的作风,再次进行高难度的临床试验以加速anito-cel的获批。
但是Arcellx曾经孤注一掷,而如今又直面失败,因此无论Arcellx的下一步怎么走,他们都已经是一代传奇的缔造者了。
参考资料:
  1. Arcellx官网

  2. https://ir.arcellx.com/news/news-details/2023/Arcellx-Announces-Continued-Robust-Long-Term-Responses-from-Its-CART-ddBCMA-anito-cel-Phase-1-Expansion-Trial-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma-at-ASH/default.aspx

  3. https://mp.weixin.qq.com/s/G_0bN4_3sYA8Hhm4mN5sFA

  4. https://clinicaltrials.gov/

  5. https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-lifts-clinical-hold-gileads-car-t-arcellx-sheds-light-reason-patient-death

  6. 其他公开资料

封面图来源:pixabay

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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