裁员46%,为了一款没有进入1期的候选药物……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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前言        

一家公司被寄予厚望的候选药物在临床接连失败后,会怎么做?放弃开发,改进药物,还是硬着头皮继续做?
都不是……

2023年12月19日,Aclaris公司宣布将暂停主要候选药物zunsemetinib(ATI-450)所有在研适应症的开发转而研究其对胰腺癌和转移性乳腺癌的辅助治疗效果,更离谱的是,为了保证这项研究能顺利进行,Aclaris甚至为这个八字没一撇的项目裁员46%,事情显然没有这么简单……

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埋雷的临床试验

2020年1月9日,Aclaris宣布研究性口服MK2抑制剂zunsemetinib的单次和多次升剂量1期试验结果良好,对 TNFα、IL1β、IL8 和 IL6等促炎细胞因子有显著的抑制作用,因此,Aclaris打算在2020年上半年启动该药物针对类风湿性关节炎患者的首个2期临床试验。

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图片来源:Aclaris官网

2021年1月19日,Aclaris公布了该试验的2a期试验的阳性初步研究数据。

结果显示,在治疗12周后,疾病活动性或缓解性较低的受试者比例在治疗组中为40%,而在安慰剂组为0%。此外,一些炎症标志物,包括TNFα,IL1β,IL6和IL8等也有明显和持久的抑制作用。Aclaris后续也相继启动了针对中度至重度化脓性汗腺炎(HS)和银屑病关节炎两项临床试验,股价更是一夜从每股6.08美元暴涨至18.8美元。

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但是,似乎所有人都没注意到公告中不显眼的一句话:“由于这项试验的目的是进行概念验证,因此没有能力检测疗效终点的显著统计学结果”,这个看似省钱又巧妙的试验设计,却在日后几乎炸平了Aclaris。

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图片来源:Aclaris官网

2023年3月6日,Aclaris草草宣布zunsemetinib用于治疗中度至重度化脓性汗腺炎的2a期试验未达主要终点,甚至连P值都没有在公告中体现……股价也在当天大跌至每股6.93美元。

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2023年11月13日,Aclaris迎来了最大的“滑铁卢”。Aclaris宣布zunsemetinib用于治疗中度至重度类风湿性关节炎的2b临床试验中,12周时,20mg或50mg剂量组受试者均未达到缓解的主要终点或任何次要疗效终点,给药组和安慰剂组疗效上无显著性差异。

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图片来源:Aclaris官网

介于zunsemetinib两项试验接连失利,Aclaris宣布将停止公司核心候选药物zunsemetinib所有的开发工作,包括银屑病关节炎的2期试验。

上午消息一出,使 Aclaris 已经遭受重创的股价在盘前交易中又下跌了 85%,从上周五的收盘价 4.75 美元跌至仅剩0.69美元。

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至此,zunsemetinib三个在研适应症全部夭折……

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手上还有几张牌?

目前,Aclaris仅剩下三条管线。

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图片来源:Aclaris官网

其中,进展最快的是一款外用JAK1/3抑制剂(ATI-1777),目前已处于2期临床阶段,主要适应症为轻度、中度或重度特应性皮炎。据Aclaris2023年Q1财报显示,该项试验将在2024前公布结果,也就是说,仅剩一周了……

不过,从该公司披露的2a期数据来看,给药组在治疗四周后,病灶面积和严重程度指数均有显著改善,且安全性良好。

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图片来源:Aclaris官网

另一个候选药物为口服共价ITK/JAK3抑制剂ATI-2138,已经完成了1期临床,结果显示可能对T细胞介导的疾病产生积极影响。

该公司原计划在2024年开展ATI-2138治疗溃疡性结肠炎的2期试验。但是,继2021年FDA批准BMS的溃疡性结肠炎药物ozanimod上市后,今年辉瑞的etrasimod和礼来的etrasimod相继在FDA获批,对于Aclaris来说,即使做到了BIC,市场占有率也不一定打得过前三家,更何况该药甚至还未开启2期临床……

Aclaris还有一条肿瘤相关管线。该管线的候选药物为口服MK2抑制剂ATI-2231目前正在进行治疗晚期实体瘤的1a期试验。不过,在2023年11月19日Aclaris的新闻稿中称,将暂缓ATI-2231的开发。如今,zunsemetinib将重启,并替代了ATI-2231

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真的吗?

这究竟是Aclaris的破釜沉舟,还是为了薅掉股民的最后一根羊毛?我们不妨先看一下zunsemetinib的具体机制。

细胞核中,非活性 MK2 和 p38α 以高亲和力复合物的形式对接,产生一个由两种蛋白质并列壁形成的结合袋,Zunsemetinib 可与口袋的两壁结合,稳定复合物并阻止 MK2 激活,进而抑制多种治疗相关的细胞因子,如TNF、IL-6、IL-17和IL-1β,多适用于治疗患有多种炎症的患者。

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图片来源:Aclaris官网

2021年,该公司就Zunsemetinib的潜在适应症研究,在《Science Translational Medicine》发表了一篇文章。文章称,Zunsemetinib是一种可使胰腺癌细胞更容易受到化疗影响的药物化合物,同时,接受Zunsemetinib+化疗的小鼠比单一化疗小鼠表现得更健康,也就是说该药可能存在减轻化疗副作用的效果。

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图片来源:The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism forpancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxicstress

值得一提的是,该靶点暂无上市产品,保守点说,Aclaris算是该领域的前三,一旦成功,极有可能是一款FIC。这么说来,Aclaris这般操作也不算是空穴来风。

另外,要展开一项研究,除了药物和适应症靠谱外,资金也是重要组成部分。

根据Aclaris 2023年11月13日最新披露,截至 2023 年 9 月 30 日,Aclaris 的现金、现金等价物和有价证券总额为 1.87 亿美元,预计可支持公司运营至2025年,再加上即将裁员46%,似乎还是能坚持到Zunsemetinib治疗胰腺癌和转移性乳腺癌的2期临床结果出炉的。

不过,有一个问题。Aclaris既然一早便选定了Zunsemetinib为公司的核心候选药物,同时有着相比其他管线更先进的临床开发包,为什么没有在一开始就展开后续相关研究,而是选择不在核心管线的ATI-2231呢?

参考文献:

1.Aclaris官网

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-lays-46-staff-resurrects-zunsemetinib-potential-cancer-treatment

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-stock-sinks-further-biotech-abandons-mk2-inhibitor-over-latest-phase-2-fail

4.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aclaris-stock-halves-after-phase-2a-skin-study-misses-goals

5.雪球

6.https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.abb5445

7.其他公开资料

封面图来源:123rf

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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