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近日，CHMP通过了一项积极意见，建议在特殊情况下批准Biogen的Tofersen（Qalsody）上市，用于治疗因SOD1蛋白缺陷引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
图片来源：CHMP官网
若Tofersen能成功被EMA批准上市，这将是继1995年利鲁唑（Riluzole）上市之后，第二款被EMA批准上市的ALS药物，并将成为欧盟第一个批准用于ALS的新药。
美中不足在于，Tofersen仅适用于2%的ALS患者。
Tofersen由Biogen/Ionis共同开发，是全球首款靶向治疗成人SOD1基因突变型ALS（SOD1-ALS）的反义寡核苷酸药物。根据美国疾病控制和预防中心的数据，全美国仅有大约2%的ALS病例与SOD1基因突变有关。
2023年4月，Tofersen被FDA加速批准上市，该上市申请包含了该药在健康志愿者中进行的1期临床试验、检视剂量爬坡的1/2期临床试验、3期临床试验VALOR以及开放标签扩展期（OLE）试验结果。此外还包含了最近12个月VALOR试验及OLE试验的整合结果。
其实，Tofersen的VALOR试验并未达到主要终点，安慰剂组和试验组的ALSFRS-R（肌萎缩侧索硬化症功能评定量表）总评分并未表现出明显差异。但考虑到Tofersen作为首个ALS领域的基因治疗药物，对于ALS领域具有里程碑意义，FDA最终基于其替代终点（生物标志物含量显著降低）的结果批准Tofersen上市。
此次CHMP的积极意见同样是基于对Tofersen的靶向作用机制、生物标志物和临床数据的整体考量。首先，在III期VALOR研究中，相比于安慰剂组，试验组患者的NfL减少了60%，侧面证明患者使用Tofersen之后，神经元损伤的确减小了。其次，在临床试验ALSFRS-R评分中，试验组的患者的身体状况有改善趋势。
对此，比利时鲁汶大学医院神经病学教授兼神经肌肉参考中心主任Philip Van Damme博士指出：Tofersen对于欧洲ALS社区来说是一个重要的里程碑，可推动整个领域的发展。
对于Tofersen这个全球第一个用于ALS的基因疗法，FDA和EMA的态度显然都相当”宽容“。
渤健公告：接下来，欧盟委员会进一步对CHMP的积极意见进行审查，根据审查情况决定Tofersen是否可以被批准上市，最终结果将在2024年第二季度公布。
ALS的两款新药
ALS，中文肌萎缩侧索硬化症，有一个更为社会大众所知的名字——渐冻症。由于霍金、蔡磊等多位社会名人罹患此病，尽管ALS是一种罕见病，但社会关注度一直不低，此前为呼吁大众关注ALS而创立的“冰桶挑战”，也在全球各地盛行。
根据2021年7月发表在神经流行病学杂志上的一篇文章，ALS在欧洲的综合患病率（每十万人）和发病率（每十万人）分别为6.22和2.31，北美为 5.20和 2.35，亚洲国家(不包括日本)分别为3.01和0.93。
在很长的一段时间里，美国和欧洲的ALS药物均是以利鲁唑为活性成分的不同剂型和规格的产品。2017年开始，FDA陆续批准了依达拉奉、苯丁酸钠/牛磺酸二醇（AMX0023）及Tofersen，北美地区ALS患者群体的临床用药需求得到适度缓解。
其中，AMX0023及Tofersen两款产品的批准都饱受争议，很大程度上是FDA考虑到患者未被满足的临床需求和ALS疾病领域的未来研发作出的让步。
AMX0035在欧盟遇挫
AMX0035并未能成功叩开欧洲市场的大门。
在2023年年中，CHMP对AMX0035的上市申请给出了初步审查结果：认为AMX0035在有效减缓疾病的恶化这一点上有待考量，且其临床数据的收集和分析方式以及生存数据也不可靠。
Amylyx并不认同这一结论，要求CHMP进行重新审查。尽管CHMP与该公司重新进行了沟通，并咨询了一批神经病学领域专家和ALS患者的意见，最终还是与原结论保持一致。
2023年10月，Amylyx发布公告，正式宣布CHMP对AMX0035的上市申请给出了负面意见。
但AMX0035这款药在FDA的获批也曾几经波折，不能排除苦尽甘来的故事在欧洲重演。
2022年3月，FDA专家咨询委员会曾以6：4的赞成结果认为AMX0035的II期临床CENTAUR研究的数据不能充分证明药物疗效。
考虑到ALS领域对新疗法的需求，FDA的第二次咨询委员会最终以7：2的结果支持该药物批准上市。随后，AMX0035也成功在加拿大批准上市。
从目前的情况来看，CHMP对这款药的态度显然更谨慎。
对于CHMP给出的负面意见，Amylyx表示将继续专注于完成PHOENIX III期临床试验，并将提供更多AMX0035在ALS患者中的疗效和安全性相关信息。
Amylyx预计将在2024年第二季度或之前公布PHOENIX试验的顶线数据。之后，基于PHOENIX试验结果，Amylyx也将计划在欧盟尽快批准上市。
此外，Amylyx公告：在进一步的事后分析中，CENTAUR试验的中位生存期比最初报告的长10.4个月。
并且，即使之后Tofersen可以在EMA顺利批准上市，但其仅适用于SOD1型ALS患者，对于欧洲ALS患者群体来讲需求问题并不能充分解决。
综合考虑，AMX0035被EMA批准上市或许也是迟早的事。
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