近30年首款!渤健ALS新药或将将在欧洲获批,如果不是沾了基因疗法的光……

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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近30年首款!渤健ALS新药或将将在欧洲获批,如果不是沾了基因疗法的光......
里程碑:Tofersen有望在欧洲上市

近日,CHMP通过了一项积极意见,建议在特殊情况下批准Biogen的Tofersen(Qalsody)上市,用于治疗因SOD1蛋白缺陷引起的肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

近30年首款!渤健ALS新药或将将在欧洲获批,如果不是沾了基因疗法的光......

图片来源:CHMP官网

若Tofersen能成功被EMA批准上市,这将是继1995年利鲁唑(Riluzole)上市之后,第二款被EMA批准上市的ALS药物,并将成为欧盟第一个批准用于ALS的新药。

美中不足在于,Tofersen仅适用于2%的ALS患者。

Tofersen由Biogen/Ionis共同开发,是全球首款靶向治疗成人SOD1基因突变型ALS(SOD1-ALS)的反义寡核苷酸药物。根据美国疾病控制和预防中心的数据,全美国仅有大约2%的ALS病例与SOD1基因突变有关。

2023年4月,Tofersen被FDA加速批准上市,该上市申请包含了该药在健康志愿者中进行的1期临床试验、检视剂量爬坡的1/2期临床试验、3期临床试验VALOR以及开放标签扩展期(OLE)试验结果。此外还包含了最近12个月VALOR试验及OLE试验的整合结果。

其实,Tofersen的VALOR试验并未达到主要终点,安慰剂组和试验组的ALSFRS-R(肌萎缩侧索硬化症功能评定量表)总评分并未表现出明显差异。但考虑到Tofersen作为首个ALS领域的基因治疗药物,对于ALS领域具有里程碑意义,FDA最终基于其替代终点(生物标志物含量显著降低)的结果批准Tofersen上市。

此次CHMP的积极意见同样是基于对Tofersen的靶向作用机制、生物标志物和临床数据的整体考量。首先,在III期VALOR研究中,相比于安慰剂组,试验组患者的NfL减少了60%,侧面证明患者使用Tofersen之后,神经元损伤的确减小了。其次,在临床试验ALSFRS-R评分中,试验组的患者的身体状况有改善趋势。

对此,比利时鲁汶大学医院神经病学教授兼神经肌肉参考中心主任Philip Van Damme博士指出:Tofersen对于欧洲ALS社区来说是一个重要的里程碑,可推动整个领域的发展。

对于Tofersen这个全球第一个用于ALS的基因疗法,FDA和EMA的态度显然都相当”宽容“。

渤健公告:接下来,欧盟委员会进一步对CHMP的积极意见进行审查,根据审查情况决定Tofersen是否可以被批准上市,最终结果将在2024年第二季度公布。

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ALS的两款新药

ALS,中文肌萎缩侧索硬化症,有一个更为社会大众所知的名字——渐冻症。由于霍金、蔡磊等多位社会名人罹患此病,尽管ALS是一种罕见病,但社会关注度一直不低,此前为呼吁大众关注ALS而创立的“冰桶挑战”,也在全球各地盛行。

根据2021年7月发表在神经流行病学杂志上的一篇文章,ALS在欧洲的综合患病率(每十万人)和发病率(每十万人)分别为6.22和2.31,北美为 5.20和 2.35,亚洲国家(不包括日本)分别为3.01和0.93。

在很长的一段时间里,美国和欧洲的ALS药物均是以利鲁唑为活性成分的不同剂型和规格的产品。2017年开始,FDA陆续批准了依达拉奉、苯丁酸钠/牛磺酸二醇(AMX0023)及Tofersen,北美地区ALS患者群体的临床用药需求得到适度缓解。

其中,AMX0023及Tofersen两款产品的批准都饱受争议,很大程度上是FDA考虑到患者未被满足的临床需求和ALS疾病领域的未来研发作出的让步。

由于AMX0035适用于更多的ALS患者,且上市更早,这款产品在2023年的营收远超Tofersen。根据Amylyx2023年年报,2023年AMX0035全年营收为3.808亿美元,而渤健的Tofersen2023年全年营收共590万美元(年中上市,两个季度的营收)。
目前,两款产品均已在EMA提交上市申请。只是,相比于Tofersen,AMX0035在欧洲的上市申请就远没有这么“幸运“。

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AMX0035在欧盟遇挫

AMX0035并未能成功叩开欧洲市场的大门。

在2023年年中,CHMP对AMX0035的上市申请给出了初步审查结果:认为AMX0035在有效减缓疾病的恶化这一点上有待考量,且其临床数据的收集和分析方式以及生存数据也不可靠。

Amylyx并不认同这一结论,要求CHMP进行重新审查。尽管CHMP与该公司重新进行了沟通,并咨询了一批神经病学领域专家和ALS患者的意见,最终还是与原结论保持一致。

2023年10月,Amylyx发布公告,正式宣布CHMP对AMX0035的上市申请给出了负面意见。

但AMX0035这款药在FDA的获批也曾几经波折,不能排除苦尽甘来的故事在欧洲重演。

2022年3月,FDA专家咨询委员会曾以6:4的赞成结果认为AMX0035的II期临床CENTAUR研究的数据不能充分证明药物疗效。

考虑到ALS领域对新疗法的需求,FDA的第二次咨询委员会最终以7:2的结果支持该药物批准上市。随后,AMX0035也成功在加拿大批准上市。

从目前的情况来看,CHMP对这款药的态度显然更谨慎。

对于CHMP给出的负面意见,Amylyx表示将继续专注于完成PHOENIX III期临床试验,并将提供更多AMX0035在ALS患者中的疗效和安全性相关信息。

Amylyx预计将在2024年第二季度或之前公布PHOENIX试验的顶线数据。之后,基于PHOENIX试验结果,Amylyx也将计划在欧盟尽快批准上市。

此外,Amylyx公告:在进一步的事后分析中,CENTAUR试验的中位生存期比最初报告的长10.4个月。

并且,即使之后Tofersen可以在EMA顺利批准上市,但其仅适用于SOD1型ALS患者,对于欧洲ALS患者群体来讲需求问题并不能充分解决。

综合考虑,AMX0035被EMA批准上市或许也是迟早的事。

参考资料:
[1]Amylyx Pharmaceuticals Reports Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results|biospace.com
[2]各公司官网
[3]其他公开资料
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封面图来源:pixabay

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