辉瑞终止开发小分子GLP-1RA背后:诡异的40%安慰剂组停药率,引爆了这条赛道最大的危机……

全球首款siRNA药物已成“弃子”,上市才五年,就被里外嫌弃,siRNA龙头的下一步怎么走……

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

辉瑞终止开发小分子GLP-1RA背后:诡异的40%安慰剂组停药率,引爆了这条赛道最大的危机……

由于史无前例的社会热度,在互联网的时代下,GLP-1RA失去了一款药物应有的高级感和神秘感。

药物的作用机制、治疗效果、不良反应等信息在社交软件里广为流传,名人效应更放大了这种传播力度,使得目标患者对药物的熟悉度甚至某种程度上高于相关药企的非研发人员。

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而这一切都指向了一个结果:未来,GLP-1药物的研发成本与失败风险会因患者“过于了解药物”,而呈指数级上升。

2023年12月1日,辉瑞公布了口服GLP-1RA药物Danuglipron治疗成人肥胖症的2期临床试验顶线结果。

尽管药物的减重数据很好,但由于不良反应奇高,辉瑞还是决定终止了Danuglipron 每日2次剂型进入3期临床的计划,只保留了Danuglipron 每日1次剂型的开发计划。

“小分子”“口服GLP-1”“不良反应严重”……辉瑞的药物和临床试验讨论点极多,让大部分人的注意力放在了小分子GLP-1的安全性问题,以及未来药物的开发路线选择上。

但真正炸裂的,还得是那一句:

“安慰剂组的停药率高达40%”

很有可能这是后续所有GLP-1药物开发者都要面临的考验,且情况只会变得越来越严重。

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无法设盲的临床试验

1799年,英国化学家Humphry Davy破天荒得进行了一种此前未有过的试验方法,为了探究笑气的具体作用,他在不告知受试者其所吸入气体种类的情况下,将受试者分别置于笑气和普通空气下,完成了史上首例以人为试验对象的“盲法试验”。

自此,安慰剂对照与设盲的概念在学术圈逐渐传播,到了20世纪中期,安慰剂对照已成为了评估新药疗效和安全性的重要方法。设盲也从最初始的单盲,向着越来越严格的双盲、三盲演化。

所有这些临床试验设计上的要求,都是为了尽可能排除人为因素,减小药物临床试验当中的数据偏倚和主观影响。

然而,到了21世纪的今天,这一套运行数十年的临床试验规范,在GLP-1类药物的临床试验上却上面临着失效的困境,尤其是减重试验。

与大部分的疾病不同,肥胖症是一种让患者身体变化巨大的疾病,导致药物治疗在患者主观感受上的延迟大大降低。不同于肿瘤治疗需要的入院检查,肥胖受试者体重和腰围的每日变化,甚至周围人的眼神反馈都能提醒受试者,自己接受的治疗到底起了多大的作用。

导致试验几乎无法设盲。

受试者在前两个治疗周期里就能快速分辨出自己接受的究竟是活性药物还是安慰剂,临床试验受试验对象主观期望的影响大大增加。

受试者入组时的期望可能是一个月减重10斤,发现自己用药半个月之后吃嘛嘛香,反而胖了两斤的时候,就会产生巨大情绪冲击,再一看试验要做一年,这一年里还不能有其他的减肥动作,那要不直接停药吧。

而随着司美格鲁肽、Tirzepaitde等GLP-1类药物在减重适应症上的巨大成功,这种受试者期望导致的试验障碍还在加剧。

在2018年司美格鲁肽2.4mg第一次进行减重临床试验时,安慰剂组还有93%的试验完成率,与试验组相当,而到了2020年以后,GLP-1药物减重试验安慰剂组的试验完成率就没有高于过80%。

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这种情况在2021年6月,司美格鲁肽减肥制剂获批上市后更加明显。安慰剂组的受试者可能会心灰意冷,直接退出试验,选择使用已上市的减重药物。

本想通过每日两次Danuglipron“大力出奇迹”的辉瑞,碰到了史无前例的尴尬场面:试验组有一半的人因为呕吐等不良反应太过强烈退出试验,而安慰剂组有近一半受试者因为没有呕吐等不良反应而失望退出。

还好,现在已上市的GLP-1都面临着产能受限的问题,否则这试验恐怕根本做不下去。

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开发成本越来越高

抛开分子设计层面的内容不谈,越来越多的效果炸裂的GLP-1减肥制剂的上市,将必然导致后续GLP-1类药物的临床试验成本激增。

首先,招募受试者时的入选标准要更加严格,除了要求患者的客观状态,还要做好患者教育,增加患者对试验的目的、方法和预期结果的信任,让患者从内心认同参与临床试验的科学目的,而非一次“免费的减肥治疗”。这会极大延长试验周期,或招募成本。

其次,即便做好教育也难以避免安慰剂组受试者的大量流失,必不可少的解决办法是增加样本量或者增加受试者补贴,这又会直接导致试验成本的增加。

但增加样本量也无法摆脱设盲失败带来的数据偏倚问题,使试验的不可控性大大增加,毕竟患者期望影响的不仅仅是安慰剂组,还有试验组。所以回归“盲法”试验才是根本。

对辉瑞来说,单从疗效上来看,Danuglipron的表现还算不错,32周内减重11.7%,安慰剂调整后减重13.1%,跟主要竞品一对比还挺能打的。

但即便调整剂量后每日一次的Danuglipron能解决试验组不良事件的问题,却依旧无法留住安慰剂组的患者。

最佳的解法就是用活性药物对照——做头对头试验。

不知道辉瑞怕不怕,反正对大多数Follow GLP-1靶点的玩家来说,这将是一场灾难。

参考资料:

1. 辉瑞官网

2.DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

3.DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

4.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01185-6

5.其他公开资料

封面图来源:网络

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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