只过了2个月,就从「即将获批」变成了「管线终止」……这款药,是从一开始就做错了吗?

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

封面图来源 | 电影《食神》

如果用一个比喻,形容阿斯利康刚刚终止的一款在研药物,那大概是:一位为了挑战马拉松而筹备多年的选手,上了赛场后,不负众望一路遥遥领先,结果在距离终点线还剩10米的时候摔了一跤,没站起来,然后被迫退赛了……

这款药物代号为ALXN1840(以下简称“1840”),上一任持有者是罕见病巨头Alexion。2年多前,1840连同Alexion整个公司都被阿斯利康以390亿美元的巨资买走。

尽管那笔并购的焦点被大多数人放在了C5补体抑制剂上,后者的代表依库珠单抗也成功在2022年拿下37亿美元的销售额,但Alexion庞大的管线还是有诸多待挖掘之处,1840正是其中之一。

2023年2月9日,阿斯利康2022年财报透露,预计1840将在2023年下半年获批上市。毕竟在去年6月,该产品的就以3倍于标准治疗的效果完成了3期临床试验,让阿斯利康对其信心十足。

只过了2个月,就从「即将获批」变成了「管线终止」......这款药,是从一开始就做错了吗?

然而就在2个多月后,在阿斯利康公布2023Q1业绩的时候,这款产品就从「即将获批上市」,变成了「被终止」。并给阿斯利康造成了2.44亿美元的减值。

只过了2个月,就从「即将获批」变成了「管线终止」......这款药,是从一开始就做错了吗?

公告里给出的原因是:基于监管机构对3期关键试验和两项2期机制验证试验的反馈做出的决策。

如果是因为一些小瑕疵,在收到CRL后重新申报上市并获批的情况也时有发生。那究竟是什么原因,让阿斯利康终止了一款只差“临门一脚”的药物?

如果是一款从头错到尾的药,为什么又能做到3期临床,甚至做出积极结果?

那些翘首以盼的患者们,又要等多少年,才能看到下一款带来希望的药物?

只过了2个月,就从「即将获批」变成了「管线终止」......这款药,是从一开始就做错了吗?

“铜娃娃”的期待

在弄清1840出了什么问题之前,我们先了解一下它的适应症——威尔逊病。

威尔逊病学名“肝豆状核变性”,是一种常染色体隐性遗传病,因参与“铜代谢”的基因出了问题,无法正常排出过量的铜,导致“铜中毒”。

临床上,患者多表现为肝脏疾病和神经系统疾病的症状,由于缺乏独特的指征,非常考验医生经验,误诊率很高。

威尔逊病发病率约在万分之一到3万分之一之间,在小众疾病里属于发病率较高的。因此,尽管是一种罕见的遗传病,但威尔逊病却并非罕见病。为了便于理解,“铜娃娃”的概念于2011年出现,在中国,成为这类患者的代称。

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来源:电影《食神》

威尔逊病的治疗药物大致分为两种,一种是可以“捕捉”体内多余的铜,与其螯合并一同被排出体外的铜螯合剂;另一种是抑制铜吸收的“锌化合物”

全球范围内,已上市的用于治疗威尔逊病的药物共有5款,其中有3款在国内上市。
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不过目前国内主流的治疗威尔逊病的药物并不是这些,而是二巯丙磺钠。这是一款1950年代上市的,用于治疗汞等重金属中毒的产品,后被发现可以治疗威尔逊病,属于老药新用,比二巯丁二钠和青霉胺的副作用小一些。因此,虽然没有适应症指导,临床上却很常用。
威尔逊病并没有引起科学界和制药界的足够重视。
现有治疗药物全部来自上个世纪,大部分患者即便经过多年治疗还是会出现病情反复,且仍有难以抹去的副作用。
目前的在研新药大部分在临床前,进入临床后期的除了基因疗法,便只有1840这一根独苗。

1840是铜螯合剂的一种,在早期临床试验中展示出了极强的铜结合力,比其他的螯合剂强1万倍。

“ALXN1840有望从根本上解决疾病带来的问题。”Alexion曾这样表示。

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到底错在哪

1840其实也不是Alexion原研的产品,而是由一家名为Wilson的药企开发的。从名字上也能看出来,这家公司的成立,就是为了解决威尔逊病的问题。2018年4月11日,Alexion以8.55亿美元的金额并购了Wilson,将1840收入麾下。

所以,这是一个转了2次手的药物。且药物在Wilson手上的时候,就已经启动了3期临床试验。那么临床试验出现问题也就不难理解了。

这里也不卖关子,直接给结论:所有1840做的疗效相关的试验,在试验设计上都有问题。

具体点说,所有试验都在终点设计上踏入了一个盲区,即:试验所测定的疗效结果,并不能真正反应疗效结果。

再换句话说,Wilson的研究者们认为的疗效终点,实际上是替代终点。因此,无论临床结果做的多么惊艳,都不能证明药物是有用的!

威尔逊病的特征是体内铜过量,但由于铜是存在一整条代谢途径的,因此处在不同代谢阶段的铜会以不同的形式存在。

首先是肝铜,作为人体最大的代谢器官,肝脏是最先堆积过量铜的,这也是威尔逊病人最常出现肝脏疾病的原因。正常人体内过量的铜,会经过肝脏的处理后经过胆汁或粪便排出体外。

接着是铜蓝蛋白结合铜(cNCC),铜蓝蛋白是体内运铜的货车,一个铜蓝蛋白能结合很多个铜原子,把肝脏里铜分销到身体的各个部位,相当一部分铜原子以接合铜的形式存在于体内。

与之对应的是非铜蓝蛋白接合铜(dNCC),也就是游离铜,这些铜无处可去,就在血液里飘,飘到肾脏之后,会经过肾脏代谢,成为尿铜进入尿液,最后排出体外。由于排铜并非肾脏的本职工作,是替肝脏干的,长期干“兼职”谁都受不了,肾也受不了,因此,威尔逊病人也常发生肾脏疾病。

威尔逊病患者的cNCC和dNCC含量都是超标的。这两个数值也是临床上常用的检测病情的指标。

在3期临床FoCus研究里,共设定了1个主要终点和14个次要终点。

主要终点为:治疗48周后,直接测量的dNCC变化——测的是游离铜

14个次要终点里,有5个是安全性终点;4个是测量评分表终点,应该是看患者的神经系统疾病症状改善;3个是cNCC变化,即结合铜的变化;另外两个,1个是响应率,1个是终末期肝病的评分。

两个2期临床试验里,主要终点都是dNCC的变化,次要终点基本也都是评分表和dNCC、cNCC的变化。

三个重要临床试验的终点,全部都是的测量游离铜和结合铜变化。但对患者来说,最致命的是那些藏在器官里的铜,游离铜和结合铜只是间接标准。

打个比方,堆积了过量铜的脏器就好像是一个装满了水的气球。气球里的水太多,溢了出来流到了地上,你把地上的水擦的再干净,也不能说明,气球里没水了。

怎么证明,患者体内器官里的铜,也减小了呢?

再做个试验吧,根据阿斯利康2022年报,他们与FDA正在就1840做两个小型的验证性试验。

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样本量都不大,一个9人,一个31人。两个试验的终点分别为:患者体内每日铜平衡,以及,患者治疗48周后肝铜含量的变化。

这个试验规模,说明FDA也没放在心上,你再补个试验把证据链补完,该批就批了。

2个月后,阿斯利康终止了ALXN1840产品的开发。

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罕见病困局
在早期进行的动物实验中,Wilson做了个更接近的研究。他们使用了威尔逊病的大鼠模型,对钼的代谢做了追踪。1840的通用名为双胆碱四硫代钼酸盐,所以钼代表了1840。
在该实验里,健康大鼠体内有79%的钼经肾脏清除,7%由粪便排出;而在患病鼠体内,经肾脏清除的钼减小到了29%,粪便排泄率增加到了16%,且肝肾组织中的钼含量明显高于健康鼠。
这个结果似乎印证了药物的作用机理:1840强效的铜结合性,捕捉了肝铜,并直接经由粪便排出体外,减小了尿铜量。
但是实验结果只报告了168个小时的测量结果,并未进行长期验证。而且,都做到这一步了,为什么不顺便检测一下肝铜数呢?
阿斯利康首席执行官 Pascal Soriot在媒体会上表示:如果我们不能证明铜确实被清除了,那么就存在一种可能性,铜只是被重新分配到了其他组织中,而非排出体外。
1840有治疗价值吗?肯定是有的,次要终点里神经疾病症状的改善是真实存在的,但只能当成“大号锌剂”,对制药巨头们来说毫无意义,即便有1万倍的铜结合力。
我们不知道,Wilson的研究者在试验设计上纰漏是故意的还是不小心的,反正阿斯利康肯定是不想做了,从头梳理疾病机制、代谢路径,改良药物,再从1期临床一点点做上来,花费太大。

没必要……

“铜娃娃”们是幸运的,尽管身患罕见遗传病,但有药可治,甚至在控制得当的情况下,可以过上正常人的生活。
“铜娃娃”们又是不幸的,对他们很重要的药物,在商业视角来看,却只剩一句:没必要。即便是已上市的治疗药物,也常有停产事件的发生。
也正是所有罕见病患者所面临的困局。
做药很难,难到连患者都不奢求永远摆脱病魔,只希望能尽量不让其影响生活。
做药很慢,慢到很多困扰人类上百年的疾病,依然能肆虐猖狂。
做药很贵,贵到交易市场允许尚未盈利的生物科技公司IPO上市,减小筹钱的难度。
向所有为罕见病药物问世做出过努力的人致敬!

参考资料:

1.阿斯利康官网、年报、季报

2. 八点健闻 -《堪称最便宜罕见病特效药,它却停产了,上万患者陷入用药荒》

3. 科学松鼠会-《孤儿中的“幸运儿”——Wilson’s病》

4. 铜娃娃-《铜娃娃:罕见病中的“幸运儿”5. https://endpts.com/astrazeneca-cuts-alexions-phiii-wilson-disease-drug-takes-244m-writedown/

6. https://clinicaltrials.gov/

7.https://www.x-mol.com/paper/1213018771836571656?recommendPaper=863266

8.其他公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

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