只过了2个月，就从「即将获批」变成了「管线终止」……这款药，是从一开始就做错了吗？

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如果用一个比喻，形容阿斯利康刚刚终止的一款在研药物，那大概是：一位为了挑战马拉松而筹备多年的选手，上了赛场后，不负众望一路遥遥领先，结果在距离终点线还剩10米的时候摔了一跤，没站起来，然后被迫退赛了……

这款药物代号为ALXN1840（以下简称“1840”），上一任持有者是罕见病巨头Alexion。2年多前，1840连同Alexion整个公司都被阿斯利康以390亿美元的巨资买走。

尽管那笔并购的焦点被大多数人放在了C5补体抑制剂上，后者的代表依库珠单抗也成功在2022年拿下37亿美元的销售额，但Alexion庞大的管线还是有诸多待挖掘之处，1840正是其中之一。

2023年2月9日，阿斯利康2022年财报透露，预计1840将在2023年下半年获批上市。毕竟在去年6月，该产品的就以3倍于标准治疗的效果完成了3期临床试验，让阿斯利康对其信心十足。

然而就在2个多月后，在阿斯利康公布2023Q1业绩的时候，这款产品就从「即将获批上市」，变成了「被终止」。并给阿斯利康造成了2.44亿美元的减值。

公告里给出的原因是：基于监管机构对3期关键试验和两项2期机制验证试验的反馈做出的决策。

如果是因为一些小瑕疵，在收到CRL后重新申报上市并获批的情况也时有发生。那究竟是什么原因，让阿斯利康终止了一款只差“临门一脚”的药物？

如果是一款从头错到尾的药，为什么又能做到3期临床，甚至做出积极结果？

在弄清1840出了什么问题之前，我们先了解一下它的适应症——威尔逊病。

威尔逊病学名“肝豆状核变性”，是一种常染色体隐性遗传病，因参与“铜代谢”的基因出了问题，无法正常排出过量的铜，导致“铜中毒”。

临床上，患者多表现为肝脏疾病和神经系统疾病的症状，由于缺乏独特的指征，非常考验医生经验，误诊率很高。

威尔逊病发病率约在万分之一到3万分之一之间，在小众疾病里属于发病率较高的。因此，尽管是一种罕见的遗传病，但威尔逊病却并非罕见病。为了便于理解，“铜娃娃”的概念于2011年出现，在中国，成为这类患者的代称。

来源：电影《食神》

威尔逊病的治疗药物大致分为两种，一种是可以“捕捉”体内多余的铜，与其螯合并一同被排出体外的铜螯合剂；另一种是抑制铜吸收的“锌化合物”。

1840是铜螯合剂的一种，在早期临床试验中展示出了极强的铜结合力，比其他的螯合剂强1万倍。

1840其实也不是Alexion原研的产品，而是由一家名为Wilson的药企开发的。从名字上也能看出来，这家公司的成立，就是为了解决威尔逊病的问题。2018年4月11日，Alexion以8.55亿美元的金额并购了Wilson，将1840收入麾下。

所以，这是一个转了2次手的药物。且药物在Wilson手上的时候，就已经启动了3期临床试验。那么临床试验出现问题也就不难理解了。

这里也不卖关子，直接给结论：所有1840做的疗效相关的试验，在试验设计上都有问题。

首先是肝铜，作为人体最大的代谢器官，肝脏是最先堆积过量铜的，这也是威尔逊病人最常出现肝脏疾病的原因。正常人体内过量的铜，会经过肝脏的处理后经过胆汁或粪便排出体外。

接着是铜蓝蛋白结合铜（cNCC），铜蓝蛋白是体内运铜的货车，一个铜蓝蛋白能结合很多个铜原子，把肝脏里铜分销到身体的各个部位，相当一部分铜原子以接合铜的形式存在于体内。

与之对应的是非铜蓝蛋白接合铜（dNCC），也就是游离铜，这些铜无处可去，就在血液里飘，飘到肾脏之后，会经过肾脏代谢，成为尿铜进入尿液，最后排出体外。由于排铜并非肾脏的本职工作，是替肝脏干的，长期干“兼职”谁都受不了，肾也受不了，因此，威尔逊病人也常发生肾脏疾病。

威尔逊病患者的cNCC和dNCC含量都是超标的。这两个数值也是临床上常用的检测病情的指标。

在3期临床FoCus研究里，共设定了1个主要终点和14个次要终点。

主要终点为：治疗48周后，直接测量的dNCC变化——测的是游离铜。

14个次要终点里，有5个是安全性终点；4个是测量评分表终点，应该是看患者的神经系统疾病症状改善；3个是cNCC变化，即结合铜的变化；另外两个，1个是响应率，1个是终末期肝病的评分。

打个比方，堆积了过量铜的脏器就好像是一个装满了水的气球。气球里的水太多，溢了出来流到了地上，你把地上的水擦的再干净，也不能说明，气球里没水了。

怎么证明，患者体内器官里的铜，也减小了呢？

再做个试验吧，根据阿斯利康2022年报，他们与FDA正在就1840做两个小型的验证性试验。

样本量都不大，一个9人，一个31人。两个试验的终点分别为：患者体内每日铜平衡，以及，患者治疗48周后肝铜含量的变化。