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作者 | 辰公子
文章来源 | 药时代公众号
封面图来源 | 电影《食神》
如果用一个比喻,形容阿斯利康刚刚终止的一款在研药物,那大概是:一位为了挑战马拉松而筹备多年的选手,上了赛场后,不负众望一路遥遥领先,结果在距离终点线还剩10米的时候摔了一跤,没站起来,然后被迫退赛了……
这款药物代号为ALXN1840(以下简称“1840”),上一任持有者是罕见病巨头Alexion。2年多前,1840连同Alexion整个公司都被阿斯利康以390亿美元的巨资买走。
尽管那笔并购的焦点被大多数人放在了C5补体抑制剂上,后者的代表依库珠单抗也成功在2022年拿下37亿美元的销售额,但Alexion庞大的管线还是有诸多待挖掘之处,1840正是其中之一。
2023年2月9日,阿斯利康2022年财报透露,预计1840将在2023年下半年获批上市。毕竟在去年6月,该产品的就以3倍于标准治疗的效果完成了3期临床试验,让阿斯利康对其信心十足。

然而就在2个多月后,在阿斯利康公布2023Q1业绩的时候,这款产品就从「即将获批上市」,变成了「被终止」。并给阿斯利康造成了2.44亿美元的减值。

公告里给出的原因是:基于监管机构对3期关键试验和两项2期机制验证试验的反馈做出的决策。
如果是因为一些小瑕疵,在收到CRL后重新申报上市并获批的情况也时有发生。那究竟是什么原因,让阿斯利康终止了一款只差“临门一脚”的药物?
如果是一款从头错到尾的药,为什么又能做到3期临床,甚至做出积极结果?
那些翘首以盼的患者们,又要等多少年,才能看到下一款带来希望的药物?
01
“铜娃娃”的期待
在弄清1840出了什么问题之前,我们先了解一下它的适应症——威尔逊病。
威尔逊病学名“肝豆状核变性”,是一种常染色体隐性遗传病,因参与“铜代谢”的基因出了问题,无法正常排出过量的铜,导致“铜中毒”。
临床上,患者多表现为肝脏疾病和神经系统疾病的症状,由于缺乏独特的指征,非常考验医生经验,误诊率很高。
威尔逊病发病率约在万分之一到3万分之一之间,在小众疾病里属于发病率较高的。因此,尽管是一种罕见的遗传病,但威尔逊病却并非罕见病。为了便于理解,“铜娃娃”的概念于2011年出现,在中国,成为这类患者的代称。

来源:电影《食神》
威尔逊病的治疗药物大致分为两种,一种是可以“捕捉”体内多余的铜,与其螯合并一同被排出体外的铜螯合剂;另一种是抑制铜吸收的“锌化合物”。

1840是铜螯合剂的一种,在早期临床试验中展示出了极强的铜结合力,比其他的螯合剂强1万倍。
“ALXN1840有望从根本上解决疾病带来的问题。”Alexion曾这样表示。
1840其实也不是Alexion原研的产品,而是由一家名为Wilson的药企开发的。从名字上也能看出来,这家公司的成立,就是为了解决威尔逊病的问题。2018年4月11日,Alexion以8.55亿美元的金额并购了Wilson,将1840收入麾下。
所以,这是一个转了2次手的药物。且药物在Wilson手上的时候,就已经启动了3期临床试验。那么临床试验出现问题也就不难理解了。
这里也不卖关子,直接给结论:所有1840做的疗效相关的试验,在试验设计上都有问题。
具体点说,所有试验都在终点设计上踏入了一个盲区,即:试验所测定的疗效结果,并不能真正反应疗效结果。
再换句话说,Wilson的研究者们认为的疗效终点,实际上是替代终点。因此,无论临床结果做的多么惊艳,都不能证明药物是有用的!
威尔逊病的特征是体内铜过量,但由于铜是存在一整条代谢途径的,因此处在不同代谢阶段的铜会以不同的形式存在。
首先是肝铜,作为人体最大的代谢器官,肝脏是最先堆积过量铜的,这也是威尔逊病人最常出现肝脏疾病的原因。正常人体内过量的铜,会经过肝脏的处理后经过胆汁或粪便排出体外。
接着是铜蓝蛋白结合铜(cNCC),铜蓝蛋白是体内运铜的货车,一个铜蓝蛋白能结合很多个铜原子,把肝脏里铜分销到身体的各个部位,相当一部分铜原子以接合铜的形式存在于体内。
与之对应的是非铜蓝蛋白接合铜(dNCC),也就是游离铜,这些铜无处可去,就在血液里飘,飘到肾脏之后,会经过肾脏代谢,成为尿铜进入尿液,最后排出体外。由于排铜并非肾脏的本职工作,是替肝脏干的,长期干“兼职”谁都受不了,肾也受不了,因此,威尔逊病人也常发生肾脏疾病。
威尔逊病患者的cNCC和dNCC含量都是超标的。这两个数值也是临床上常用的检测病情的指标。
在3期临床FoCus研究里,共设定了1个主要终点和14个次要终点。
主要终点为:治疗48周后,直接测量的dNCC变化——测的是游离铜。
14个次要终点里,有5个是安全性终点;4个是测量评分表终点,应该是看患者的神经系统疾病症状改善;3个是cNCC变化,即结合铜的变化;另外两个,1个是响应率,1个是终末期肝病的评分。
两个2期临床试验里,主要终点都是dNCC的变化,次要终点基本也都是评分表和dNCC、cNCC的变化。
三个重要临床试验的终点,全部都是的测量游离铜和结合铜变化。但对患者来说,最致命的是那些藏在器官里的铜,游离铜和结合铜只是间接标准。
打个比方,堆积了过量铜的脏器就好像是一个装满了水的气球。气球里的水太多,溢了出来流到了地上,你把地上的水擦的再干净,也不能说明,气球里没水了。
怎么证明,患者体内器官里的铜,也减小了呢?
再做个试验吧,根据阿斯利康2022年报,他们与FDA正在就1840做两个小型的验证性试验。

样本量都不大,一个9人,一个31人。两个试验的终点分别为:患者体内每日铜平衡,以及,患者治疗48周后肝铜含量的变化。
这个试验规模,说明FDA也没放在心上,你再补个试验把证据链补完,该批就批了。
2个月后,阿斯利康终止了ALXN1840产品的开发。
没必要……


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