暂停中药西药之争 让我们一起去看海!(大西洋底来的抗癌药!)

原文始发于微信公众号(药时代):暂停中药西药之争 让我们一起去看海!(大西洋底来的抗癌药!)

暂停中药西药之争 让我们一起去看海!(大西洋底来的抗癌药!)

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暂停中药西药之争 让我们一起去看海!(大西洋底来的抗癌药!)

2015年中国及世界都发生了很多重大事件。其中,屠呦呦老师喜获2015年度诺贝尔生理学/医学奖,这是中国人第一次在自然科学方面获得诺贝尔奖,可喜可贺!将被载入史册,名垂青史。一时间,神州欢呼,万众庆祝。关于屠呦呦老师因青蒿素获奖是否代表中药的胜利、相关的中药西药之争也热烈登场,参加讨论的有医药界的同仁,也有各行各业的朋友们。仁者见仁,智者见智。我们不做点评,而是真诚地邀请朋友们把中药放在怀中,和我们一起去看海,看蔚蓝浩瀚的大海!去欣赏一个抗癌药物的传奇故事,去了解美国强生公司和西班牙的一家生物技术公司是如何靠大海造福人类的。
暂停中药西药之争 让我们一起去看海!(大西洋底来的抗癌药!)
2015年,美国FDA共批准了45个全新药物包括33个小分子药物和12个大分子药物这一数字高于2014年的41和2013年的27创下近十年来新药批准数量之新高!~ FDA 2015年的成绩单可以得A+啦!~ 祝贺!~恭喜!~ FDA要请客的呀!~
适应症中,肿瘤以14个药物而雄踞榜首,之后是心血管和代谢系统,各6个药物。在这14个抗肿瘤药物中,有一个深深地吸引了我们。它就是2015年10月23日批准的强生(杨森)的Yondelis,通用名Trabectedin,中文名【曲贝替定】,治疗脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。究竟为什么这个药物在45个获批药物中特别吸引了我们的注意力呢?
“奶奶,您听我说!。。。”
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您是否还记得或者听说过一部电视剧,名叫《大西洋底来的人》,英文名:The Man from Atlantis?
1964年,美国著名电影导演、制片人欧文艾伦导演了享誉全球的电视系列剧《海底游记》,由NBC出品,长达110集。其中21集于70年代末被介绍到中国。1980年初,这部由中央电视台译制部引进的美国科幻连续剧《大西洋底来的人》,出现在每周四晚的电视屏幕上。这是中国引进的第一部大型科幻片,产生了万人空巷的收视效果,影响了一代观众!用现在的时髦词,那就叫【刷屏】,只是那时绝大多数是黑白电视的屏幕。
镜头一转,我们来聚焦到Yondelis,我们完全可以把它比作【大西洋底来的抗癌药】!
在50年代和60年代,美国国家癌症研究所进行了广泛筛查植物和海洋生物材料的项目。作为这个项目的一部分,1969年从海鞘Ecteinascidia turbinata中提取的样品被发现具有抗癌活性。海鞘的收益率极低,需要1吨动物隔离1克活性成份,因为缺乏足够敏感的技术,对活性成份的分离和表征等待了很多年。终于在1984年,其中一个化合物,Ecteinascidin 743,的结构才由美国伊利诺伊大学的KL Rinehart 教授测定。Rinehart教授研究组在西印度群岛的珊瑚礁潜水收集了他的海鞘。西班牙公司PharmaMar于1994年前获得伊利诺伊大学的许可。
为了得到足够的活性成份,大约5克被认为是临床试验所需,PharmaMar公司试图养殖海鞘,但成效不大。Rinehart便请世界著名的、哈佛大学有机化学家、诺贝尔奖获得者E J Corey教授来研究一个全合成方法。Corey教授的的团队在1996年成功开发出世界上第一个全合成,精彩的杰作在JACS上发表,《Enantioselective total synthesis of Ecteinascidin 743》,Gin, D.Y.; Corey, E.J.; Kania, R.S.。J Am Chem Soc 1996,118(38),9202-03。收敛的合成设计实现了从五个大小几乎相等的模块,经23步而制得极其复杂的分子,总收率3%!而且只有3个人!第一作者David Gin后来当了教授,也是University of Illinois,伊利诺伊大学。
紧随其后,Corey教授的研究组又迭代出一种更简单和更易操作的方法并授权给PharmaMar公司。当前的API的供应是由PharmaMar开发的半合成路线,起始物是Safracin B,从荧光假单胞菌的发酵获得的抗生素。PharmaMar与强生公司达成协议,强生公司拥有欧洲以外市场的开发、销售权利。
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YONDELIS®(trabectedin) 是一种全新的、多模块合成的抗癌药,起源于美国的海鞘 Ecteinascidia turbinata。该药物通过不同的作用机制阻止肿瘤的发展,包括绑定DNA阻止细胞再生、抑制活化转移和蛋白质参与DNA修复、改变肿瘤微环境,等。在北美、欧洲、南美和亚洲近80个国家获得批准作为单药治疗晚期软组织肉瘤,结合DOXIL®/ CAELYX® (盐酸阿霉素脂质体注射液) 治疗复发卵巢癌。治疗效果优于化疗,而且毒副作用低,有助于保持患者生活质量。目前在临床试验治疗间皮瘤。
小插曲之一:
Ecteinascidin 743,简称 ET-743。
IUPAC名称是:
(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-6',8,14-trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-19-oxo-3',4',6,7,12,13,14,16-octahydrospiro[6,16-(epithiopropano-oxymethano)-7,13-imino-6aH-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1'(2'H)-isoquinolin]-5-yl acetate
它是一种四 氢异喹啉生物碱类化合物。目前,维基百科的介绍中,分子结构式中在2-位少画了一个氮原子。我们希望有时间的时候帮助修正一下。
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小插曲之二:
Ecteinascidin 743之所以叫743,是因为最开始的时候在质谱上观察到这个峰,以为是分子离子峰,就按此命名该化合物。其实这个峰是21-位上的羟基脱去而形成的席夫碱阳离子,Ecteinascidin 743真正的分子量是 761.8447。
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我们要隆重介绍、推荐PharmaMar,一家来自西班牙的生物技术公司,Yondelis 的原研公司。
自1986年成立以来,PharmaMar一直追求一种独特的方法来寻找治疗癌症的新路径,专注于浩瀚的海洋。公司的模型是利用自然进化的海洋深处巨大的生物多样性来发现新的癌症的靶标。海洋生物的生物生理学暗示海洋生态系统是具有强大的抗癌特性新化合物的巨大潜在来源。虽然这些分子通常是非常复杂的,PharmaMar能够把它们转换成first-in-class新药,为世界病患提供应对抗癌症的新疗法。
PharmaMar 在发现和研制取自海洋的抗癌药方面全球领先,它拥有丰富的药物产品管线和强大的研发实力。PharmaMar总部设在马德里,是Zeltia S.A.旗下子公司。Zeltia S.A.于1963年在西班牙证券交易所 (MSE: ZEL)上市、1998年在西班牙的电子市场(Electronic Market)上市。2001年,PharmaMar授权强生的杨森在欧洲和日本以外的全球市场上开发和销售YONDELIS® (trabectedin)。
一个充分利用海洋
为世界造福的伟大的公司!
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强生抗肿瘤开发Yondelis的

漫漫长征路

2001年,强生公司从Zeltia获得了YONDELIS® (trabectedin) 的授权,并开始进行临床研究,没有想到的是从此开始了一段药物研发的漫漫征途。
首当其冲的是研究卵巢癌。2009年,美国FDA因为安全问题过大、疗效并不显着等原因拒绝了Yondelis和Doxil联合疗法的上市申请。2011年,又因为同样原因,强生公司被迫暂停了这一项目,决定把恶性肉瘤作为研发的新目标。2015年10月23日,FDA基于强生公司提交的最新临床三期研究结果而批准。共有518名患者,参比药品是传统化疗药物达卡巴嗪(dacarbazine),Yondelis在三期试验中能够显着延长患者的生存期。
强生公司表示,软组织肉瘤是一种较罕见的恶性肿瘤,每年有约五千人死于之一疾病。研发项目获得了FDA授予的【孤儿药认定】和【优先审评】的资格。此次获批的两项适应症则是这种肿瘤中恶性程度较高的类型。
强生公司为了把这个来自海洋的药物推向市场,先后申报三次、前后持续六年。这种不屈不饶的意志和坚持真的是感天动地的呀!值得我们学习!
向强生学习!
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关于软组织肉瘤
软组织肉瘤是一种起源于肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱和关节内衬这类软组织的癌症。在美国大约有12,000个人将被诊断为软组织肉瘤患者,2015年将约有4,870个人死于这一癌症。
平滑肌肉瘤是一种出现在子宫、胃肠道或血管内衬等平滑肌肉上的恶性软组织肉瘤。脂肪肉瘤来自脂肪细胞,虽然它可以出现在脂肪细胞和身体的任何一部分,但最常见于大腿和腹腔内。
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海洋生物已经牢固确立作为治疗癌症的新药的来源,也为其它疾病的治疗带来希望。到2014年初,大约七个基于海洋天然产物而开发的药物进入药品市场。除了Yondelis,还有:
Adcetris®:在美国和欧盟被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤或自体干细胞移植之后使用;
Halaven®:被批准用于美国、加拿大和欧盟晚期乳癌的治疗;
Prialt®:在美国和欧盟被批准用于治疗严重和慢性疼痛;
核苷类似物Cytosar-U®和Vira-A®是从海绵中分离出来的化合物经优化而得。
许多其它的化合物,主要来源于海洋无脊椎动物,目前在不同的临床阶段,主要用于治疗癌症。
我们向强生公司、向PharmaMar公司致敬!
我们禁不住给Yondelis起了一个响亮的中文名字,
洋的力士】!大洋的抗癌力士!
最后,请允许我们用我们非常喜欢、著名的诗人海子的那首《面朝大海,春暖花开!》来结束本文,并与朋友们共勉!
希望朋友们和我们一起,
在关注中药的同时,
放眼蔚蓝辽阔的大海!
放眼全世界!
开发更多更好的灵丹妙药!
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面朝大海,春暖花开
是海子于1989年1月13日所写的一首抒情诗。距诗人在同年3月卧轨自杀只有两个多月的时间。
从明天起,做一个幸福的人
喂马、劈柴,周游世界
从明天起,关心粮食和蔬菜

我有一所房子,面朝大海,

春暖花开

从明天起,和每一个亲人通信
告诉他们我的幸福
那幸福的闪电告诉我的
我将告诉每一个人

给每一条河每一座山取一个

温暖的名字

陌生人,我也为你祝福
愿你有一个灿烂的前程
愿你有情人终成眷属
愿你在尘世获得幸福
我只愿
面朝大海,春暖花开!
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