原文始发于微信公众号（药时代）：如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

药时代编者按：

麦肯锡公司（McKinsey & Company）是由美国芝加哥大学商学院教授詹姆斯·麦肯锡（James O’McKinsey）于1926年在美国创建，现在麦肯锡公司已经成为全球最著名的管理咨询公司，在全球44个国家和地区开设了84间分公司或办事处。麦肯锡目前拥有9000多名咨询人员，分别来自78个国家，均具有世界著名学府的高等学位。近日，麦肯锡发表了一篇文章，《Pursuing breakthroughs in cancer-drug development》，就如何在癌症药物开发方面取得突破分享了五点建议。我们药时代对此外进行了编译，以此方式向朋友们隆重推荐此文。因水平、时间有限，我们的译文中偏颇错误难免，请朋友们知悉并批评指正。我们感激不尽！

制药业继续以前所未有的严谨的态度为癌症患者研发新药。过去几年来，三大趋势反映了这种孜孜不倦的努力，它们是：

（1）制药行业癌症候选药物管线的增长

（2）临床试验格局的演变

（3）临床和真实世界数据的爆炸性增长

抗癌药物管线及相关投资大幅增长。我们估计目前全球每年投入超过500亿美元用于肿瘤药物的研发。感谢这些投资，自1996年以来，肿瘤研发领域中的活性化合物的数量翻了两番，2008年至今就增加了近一倍。今天，肿瘤药物占全球临床研究管线的比例接近40％（图 1）。

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

图 1

毫不奇怪，免疫肿瘤学（immuno-oncology，IO）是产业迅速发展的一个主要动力。根据我们自己的研究，每年肿瘤疗法研发投入的40%多是针对免疫检查点抑制剂单一疗法和联合用药的研究。仅在2015年至2016年间，我们观察到在85个作用机制中与PD-1/L1或CTLA-4联合试验的独特假设或实验的数量增长了70％，进一步凸显了该领域的火热程度（图 2）。目前，在单一疗法和联合用药试验领域，共有超过1,500个IO临床试验以单药或联合用药的形式开展，覆盖183个独特的治疗机制。

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

图 2

临床试验的格局也发生了显著的变化。虽然临床试验的数目比活性化合物的数目高3-5倍，试验数目的增加相对于化合物数目增加的比率近年来从5：1降至3：1。虽然造成这个趋势的因素有很多，加速审批和突破性疗法认定的明显增多以及临床开发模式向适应性试验设计和临床试验阶段合并之转变已经发挥了作用。适应性设计允许在试验开始之后，在不致破坏试验的整体性与有效性的情况下，对试验的某些方面做出调整。美国食品药品监督管理局（FDA）在2013年至2015年期间批准的新型抗癌药物的关键性试验中有40％以上是I期或II期（图 3）。

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

图 3

这些统计数据突出了注册数据包的发展，增加了对上市后收集更多数据的承诺的审查。重要的是，获得突破性疗法资格的临床试验的招募速度也提高1.5到2倍的速度，进一步增加了当下许多新型癌症治疗药物的开发速度。这些创新开发模式的开创性实例包括但不限于：pembrolizumab（KEYNOTE-001支持非小细胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤I期临床试验的初始注册），osimertinib（作为突破性疗法，以单臂试验设计和加速批准途径获批）和LOXO-101（公司宣布计划提交正在进行的NAVIGATE II期试验的数据以获得加速批准，该试验招募了携带NTRK融合蛋白的14个转移性实体瘤患者）。虽然既有成功也有失败，对不依赖于肿瘤部位的治疗方法的追求变得更加突出。例如，2010年，针对骨转移选择性原发性肿瘤的药物denosumab获批；2017年，FDA对Pentrolizumab治疗MSI-H或dMMR癌症方面首次给予不区分组织/位点的批准，以及NCI-MATCH研究（一个30臂的临床试验，根据分子异常性治疗癌症）（图 4）。

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

图 4

在数据爆炸性生成之更广泛的背景下，临床活动的增加是非常有趣的。近90％的有史以来创造的数据起源于过去两年。仅在医疗保健方面，数据正在从不同的来源迅速增加——来自患者（例如生命体征、行为数据、患者报告的结果）、医疗保健提供者（例如电子病历、临床笔记、医学成像）、制药公司（例如药物发现、临床试验、基因组学）或付款方（例如健康声明、账单、人群健康数据）。这在多个方面带来了重大挑战：如何构建、整合和解释这些数据以便为护理决策和研发提供信息，长远来看有可能补充甚至取代真实实验室里的创新。在医疗数据快速增长的背景下，肿瘤学再次走在前列。仅在美国，癌症患者就有超过1300万个电子病历。据预测，下一代测序市场将在2017年至2022年期间以每年20％以上的速度增长。另外，医疗保健费用支付者在数据和分析功能方面的支出的年增长率为20％（图 5）。

如何加速抗癌药物研发？这里有5条锦囊妙计！

图 5

为了最大限度地利用这些快速变化带来的机会，从而更快地将正确的治疗方法带给合适的患者，整个癌症药物研发行业不妨参考以下五条锦囊妙计：

改善临床研究中患者可及性和患者招募
确保新药及其更快的批准在真实世界中的影响
优化数据采集、数据标准和数据整合
进一步推动临床开发模式
优化药物临床开发运作模式

Table of Contents

1. 改善临床研究中患者可及性和患者招募

为了实现更全面的临床数据生成和临床研究的进一步加速，第一步必须解决当今的招募挑战。例如，在美国，只有约3-5％的患者参与临床试验。由此导致的招募不利是33%的肿瘤临床试验被终止的根本原因，这是迄今为止临床试验不利的最大的原因。例如，在乳腺癌中，2016年，即使在不考虑任何排除或纳入标准的前提下，如果要完成开放的临床研究的招募则还需要80%的患者。

这个挑战的原因是多方面的。医生，特别是在社区环境中，并不总是意识到公开的试验，往往没有足够的动力将患者转介到临床研究中。患者经常误读癌症临床研究的性质。例如，他们经常不愿意参加临床研究，担心被随机分配到对照组而接受安慰剂。此外，约80％的癌症患者在社区诊断，需要交通方面的支持才能到达最近的试验中心。而临床试验越来越复杂，操作总数量自2000年以来翻了一番。要求越来越高的纳入和排除标准导致了筛查失败率的上升，并且在这样的经历之后，患者通常不会再次参与临床研究。

找到解决这些问题的办法绝非轻而易举。努力的第一步是需要增加医生的认识、激励措施的到位和患者教育。此外，理想的情况是建立一个体系，在社区中以更分散但不影响质量的方式进行临床试验。这个系统包括利用社区护士实施某些工作和利用数字化方法开展远程同意和临床试验的其它步骤。最后，综合多个数据源的高级分析方法将有助于通过更有效地识别患者，特别是那些罕见肿瘤类型的患者，来提高患者招募。

2. 确保新药及其更快的批准在真实世界中的影响

随着二十世纪九十年代后期和二十一世纪初期靶向疗法的出现以及最近一系列以IO为基础的疗法的出现，我们看到了治疗效果的巨大提高，具体的指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）或替代终点。一些实体肿瘤的例子包括前列腺癌、乳腺癌和黑素瘤。此外，在若干血液学适应症方面，伊马替尼和依鲁替尼等药物已将癌症治疗转变为慢性疾病治疗。

另一方面，在过去的两年中，发表的两项研究就现代抗癌药物对真实世界生存率和生活质量的影响提出了质疑。这些研究检查了FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准的药物，发现了仅对批准药物的一部分在其获批之后进行了有限的随访，其它药物没有显示真实世界中的生存或生活质量改善。作者强调，这些研究存在明显的局限性，包括数据可比性、试验设计和对照药的差异以及对分析解释研究的选择。然而，它们确实证明了对随机对照临床试验数据和真实世界数据进行比较的复杂性，并强调持续监测批准的药物的必要性。

为了解决这个问题，业界在药物获批后继续对不同的数据生成途径进行投资。鉴于过去几年中加速批准的增加以及PD-1/L1检查点抑制剂的多项研究中所观察到的PFS和OS的差异，继续密切监测在受控的环境中获得的替代终点和存活终点之间的相关性以及诊所和现实环境中产生的数据将是至关重要的。

3. 优化数据采集、数据标准和数据整合

一位癌症患者每天生成超过1亿个数据点。私营公司和公共机构都付出大量的努力试图整合不同的数据集，包括电子病历、病理学、基因组数据以及临床试验数据，以获得可以助力更好的临床护理和更有效的研发的理念。

数据标准化和数据共享是需要解决的两个关键领域。多年来行业已经开发了多种数据标准，包括HL7、ICD-10等。然而，每个标准都面临着与被广泛采用相关的独特挑战，包括在某些情况下缺乏特异性（例如ICD-10）、在特定的envelope（例如HL-7）内的标准化程度有限、对特定的数据子集的聚焦（例如，用于临床数据的TransCelerate）。美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）的肿瘤研究信息交换网络（Oncology Research Information Exchange Network，ORIEN）和基因组学证据瘤形成信息交换（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange，GENIE）项目正开始整合和标准化更大的数据集，包括癌症基因组和临床结果数据，以及电子健康记录、病理学和临床数据。然而，这些数据集更接近代表学术医疗中心的数据，更多的卫生系统需要加入。

数据共享受到多种因素的阻碍，包括足够的财务和非财务激励措施、被共享的数据的类型（非临床研究的负面数据的有限分享）、对分享和患者控制的管理（选入、发布指令或其它措施）、共享指标（数据点的公布与重用）、能够创造见解的足够的基础设施，等等。

解决数据问题将需要技术和管理方面的支持配合。学习卫生系统（Learning health systems），不断分析该系统中患者生成的健康信息，以增长知识从而惠及患者护理，可能是一个解决数据标准化的潜在解决方案，而无需创建另一个标准。TRANSFoRm项目就是这样一个例子，在三个实例中已经被概念验证，表明使用相同的平台，临床和基因组数据可以跨越多个国家使用，可以支持诊断决策，可以在国际多中心试验中在不同的地点基于不同的数据系统进行前瞻性设计。数据共享除了要求有足够的基础设施和财务激励手段来捕捉和共享数据之外，还将更多地依靠政策和管理解决方案。这些解决方案需要为科学家提供激励，以便在非临床研究期间（而非仅在此之后）获取和共享数据，建立适当的指标以确保高质量的共享数据（例如，通过重复使用来衡量），并制定方法让患者参加和不同程度的数据直接共享。

4. 进一步推动临床开发模式

在过去几年中，肿瘤学的临床开发范式已经发生了显著的变化，部分原因是由FDA和EMA提供的替代性注册途径。制药业已经从经典的临床I期、II期、三期设计转变为基于早在Ib期开放研究以及篮式试验（例如，pembrolizumab MSI-high）中发现的数据而获得批准。私营部门（例如LOXO-101 NAVIGATE项目）和公共部门（例如NCI-MATCH）正在进行其它多项机制研究。

虽然这一趋势为临床开发模式带来了更多的灵活性，但仍然存在一些问题。临床试验后的生存时间和治疗选择正在增加。由于时间和成本的考虑，这将使在某些适应症方面改善OS（相对于PFS）或甚至进行临床研究变得越来越困难。虽然更多样化的替代终点将部分解决这个问题，但它们与OS的相关性仍然受到争议。此外，近期的PD-1/L1临床项目中尤其明显的是，类似药物在相同肿瘤类型和一线/二线等定位的研究中，对照组存在一定程度的冗余。

虽然保留临床研究背后的科学严谨性至关重要，但解决这些问题的潜在考虑可能包括更多地使用适应性设计和主要方案，以及对具有更长存活时间的更早期疾病和适应症的额外替代终点的更广泛的评估。额外的验证这些终点的临床试验或更多的更加反映了真实世界情况的对照组的建议成为争论的焦点。但是，首先，必须着重考虑安全性和道德层面。最后，synthetic control arms可能为更高效的临床项目提供更多的潜力，但在产生影响之前需要进行重大的进一步探索。

5. 优化药物临床开发运作模式

长期以来，药物开发需要一个稍微稳定的运作模式。考虑到临床前甚至早期临床数据对于后期疗效和安全性的可预测性较低，向转化医学的更广泛的转移开始改变这种需求，特别是在肿瘤学方面。开发模式的改变，对联合疗法探索的增加以及药物开发中高级分析的威力正在将这种变化转变为另一种S曲线。

临床试验设计必须考虑到加速审批路径之潜在机会，代价是额外的批准后的承诺，有可能以较小的患者人群更快地上市。对于这些考虑，对疾病生物学的深入理解和转化是必要的，奥希替尼（osimertinib）的AURA3项目就是一个很好的范例。

临床运营团队必须变得更敏捷，采纳更快的开发路径，更频繁地变换化合物。此外，他们将越来越需要跨越公司的界限，寻求联合疗法和共同开发等合作关系。最后，他们必须利用先进分析方法的力量，通过发现患者、优化中心筛选、试验监测和其它方法来推动有效的而且是高效的临床开发。根据我们的经验，这些方法可以释放高达15％到20％的临床能力，这些被释放出来的能力可以被用于更多的药物开发项目，为全球癌症患者开发更多的药物。

灵活使用这五条锦囊妙计，勇敢面对药物开发面临的挑战和机遇，将使制药界能够更快更有针对性地开发出更多的妙药，改善全球癌症患者的生活。