备受大药厂青睐的Zymeworks有何魔力?

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备受大药厂青睐的Zymeworks有何魔力?


2018年11月,百济神州与Zymeworks达成合作,以6000万美元预付款+7.02亿美元里程碑金额引进ZW25和ZW49的中国区权益,可谓大手笔!


此外,依托旗下创新的技术平台,Zymeworks已经与多个大药厂达成了战略合作,包括礼来,GSK,强生,默克等。


Zymeworks有何神奇魅力?从技术平台和管线分析,让我们来一探究竟!



备受大药厂青睐的Zymeworks有何魔力?


成立于2003年的Zymeworks,是一家致力于研发新一代多功能抗体的临床阶段生物医药公司,总部位于加拿大温哥华。经过近20年的发展,该公司目前已经拥有5大技术平台– Azymetric™,ZymeLink™,EFECT™,AlbuCORE和ProTECT™。


这5大技术平台可以相互融合,使得Zymeworks能够根据需要,设计不同功能的抗体。目前其进展最快的的项目为ZW25,位于Ⅲ期临床,并且已经在多个肿瘤中取得了较好的效果,除此之外,双抗型ADC ZW49也已经位于Ⅰ期临床,同时还有多个项目即将进入临床。    

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技术平台篇


Azymetric™平台 



Azymetric™是Zymework的双特异抗体平台,该平台的核心技术防止重链错配的技术 (A重链T350V_L351Y_F405A_Y407V;B重链T350V_T366L_K392L_T394W,在该技术上,Zymework融合了scFv,共同轻链技术,构建了双特异抗体结构库,该库中有多种结构的双特异抗体,对称的,非对称的,1+1型,1+2型,2+2型等。双特异抗体并不是两个单克隆抗体简单的融合,其作用机制不同,可能需要不同结构的双特异抗体,因此,Azymetric™多样化的双特异抗体机构可以满足不同机制的需求。

 

另外,Azymetric™保持了类似于单克隆抗体成药性的特点,如有较长的半衰期,较高的稳定性和较低的免疫原性,并且由于其搭配了防止错配的技术,其在生产上具有较高的产量和较高的纯度。


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ZymeLink™ 


 

ZymeLink™是Zymeworks的抗体药物偶联物(ADC)平台,该平台有其专有的细胞毒性药物和linker(根据需求可以为可切割及不可切割两类,并且可以与多种小分子相连接),旨在创建稳定的极性ADC,用于靶向递送治疗剂。其同时具有较强的暴露性和耐受性,与第一代ADC相比,ZymeLink™的治疗窗口显著提高。ZymeLink平台可以与双特异性抗体平台Azymetric™相结合,从而可以开发具有更好疗效的下一代ADC型双特异抗体。

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EFECT 



抗体对部分免疫细胞的调控主要是通过Fc端,如免疫细胞表明的受体FcγRIIa,FcγRIIIa等对抗体的Fc结合后可以激活免疫细胞,而一些受体结合Fc后可以抑制免疫细胞的功能,如FcγRIIb,EFECTTM正是利用Fc的这些特性,对抗体的Fc进行氨基酸突变,从而能够根据需要对免疫细胞的功能进行调节。


1)通过选择性的增强与相关激活性受体的相互作用,可以选择性的增强免疫细胞的相关效应功能;


2)通过选择性的增强与相关抑制性受体的相互作用,可以降低B细胞,肥大细胞的相关功能,同时允许抗体在不激活相关免疫细胞的前提下通过免疫细胞的交互而进行交联;


3)通过氨基酸突变完全消除抗体Fc与FcγR的相互作用,可以在保持抗体良好的PK的情况下,完全消除抗体对免疫细胞的相关调控

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AlbuCORE 



AlbuCORE为双特异抗体平台,其主要是通过对HSA进行改造,并利用HAS有较长半衰期的特性构建的双抗平台,改造后的HAS蛋白被分成两部分,每一部分的N端或者C端可以融合相应的抗体。两者共表达后可以组装成完整的HAS蛋白,从而形成HAS+抗体的结构。而且该平台可以和ADC技术相互融合,进一步拓宽了AlbuCORE的应用。但是在zymeworks的管线中,该技术平台目前还没有相关项目应用。

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ProTECT 



ProTECTTM的全称:PROgrammed Tumor Engagement& Checkpoint/Co‑stimulation Targeting,其为Zymeworks的新一代多特异抗体平台,是在双特异抗体的基础上,融合了可以激活免疫系统的相关供体/配体蛋白,如PD-1/PD-L1,CTLA-4/CD80,CD28/CD80, PDL-1/CD80, ICOS/ICOSL,CD47/SIRPa等,相当于双特异抗体+融合蛋白。与传统的融合蛋白不同,该技术中的部分融合蛋白在肿瘤微环境中可以被肿瘤组织中的特异酶进行切割,从而暴露其它抗原的结合位点,如CD3的结合位点等,使得抗体能够激活T细胞发挥相关作用。


ProTECTTM平台有如下优点:1)在一定程度上消除双特异抗体的Ontarget off tumor效应,从而提高药物的安全性;2)增加药物的治疗窗口,提高药物的疗效;3)免疫检查点等融合蛋白可以于肿瘤细胞表明相应的配体结合,消除对免疫细胞的抑制,进一步增加药物的药效;4)该平台为模块化平台,可以与ZymeLink™,EFECTTM等平台相互融合,根据MOA进行不同的设计,实现即插即用。

 

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管线篇


其管线中进展最快的是ZW25和ZW49,两者都为靶向Her2不同表位的双特异抗体,其中ZW49为双特异性-ADC抗体(目前这两款药物已经被百济神州引入)。


ZW25


是利用Azymetric™双特异抗体平台构建的靶向Her2的双特异抗体,其中靶向ECD2的为Fab,靶向ECD4为单链抗体scFv.因为采用scFv和Fab两种形式,因此其不存在轻链和重链的错配问题;在防止重链错配方面,其采用A重链T350V_L351Y_F405A_Y407V;B重链T350V_T366L_K392L_T394W的氨基酸突变模式。

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在作用机制(MOA)方面,因为其靶向Her2的两个不同表位,因此对Her2阳性的肿瘤有更高的结合能力,同时其不同的结合表位导致抗体聚集从而增强抗体结合靶点后的内吞;在抗体效应方面,其具有增强的ADCC,CDC和ADCP等效应,因此对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。

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在今年9月份的ESMO会议上, ZW25联合化疗药物一线治疗 HER2 阳性胃食管 腺癌(GEA)的 2 期临床(ZWI-ZW25-201)数据被披露,该研究显示,接受联合治疗方案患者已的总体客观缓解率(cORR)为 75%,疾病控制率(DCR)为 89%,中位无进展生存期为 12 个月,中位缓解持续时间为 16.4 个月。


其中,ZW25 和 FP(5FU/顺铂) 联合治疗组的 cORR 为 100%;ZW25 和 CAPOX(卡培他滨/奥沙利铂)联合治疗组的 cORR 为 92%。在安全性方面,患者 100%出现药物相关不良事件(TRAE),3 级以上 TRAE 的比例为 69%,最常见的是腹泻、低血钾和恶心呕吐等,没有发现≥3 级的输液相关反应或心脏事件。


ZW49


是ZW25的ADC版本,是Azymetric™和ZymeLink™平台相结合的新一代抗体。ZW49中通过可以酶切的linker连接MMAE,并且通过二硫键和抗体偶联。其对Her2的高亲和力导致其可以在Her2低表达的肿瘤模型中具有较好的效果。同时由于ZymeLink™的优越性,ZW49与传统的ADC药物相比具有更大的治疗窗口。目前该抗体已经进入临床,初步数据显示其具有较好发安全性。


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除了自身的药物开发外,Zymeworks还和Lilly,GSK,MERCK,BMS和Johnson & Johnson等达成战略合作,开发双特异抗体。


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总结


Zymeworks作为新生代的生物技术公司,最初依托其计算机平台设计并构建了Azymetric™双特异抗体平台,并逐渐开发了ADC技术平台ZymeLink™,根据MOA改变效应功能的EFECTTM平台,新型的双特异抗体平台AlbuCORE和在肿瘤微环境特异性激活的ProTECTTM抗体平台。目前其技术平台已经基本搭建完成,依据这些技术平台,Zymeworks已经与多个大药厂达成了战略合作,包括礼来,GSK,强生,默克等。


在其管线中,非常具有潜力的ZW25已经位于Ⅲ期临床,新一代的ADC双抗ZW49也已经位于Ⅰ期临床,同时,其管线中还有多个即将进入临床,可谓后劲十足。

 

参考文献

1、  Zymeworks公司官网

2、  相关新闻报道

3、  Thomas Spreter Von Kreudenstein, Paula I. Lario, Surjit B. Dixit. Protein engineering and the use of molecular modeling and simulation: The case of heterodimeric Fc engineering. Methods 2014

 



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BiG专栏作者

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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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