优势片段杂交策略在药物研发中的应用

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优势片段杂交策略在药物研发中的应用
刘sir
专栏作者
药物研发领域小白,对药物研发曲折历程有浓厚兴趣,愿与诸君共同学习。
优势片段的杂交策略

是一种经典的药物设计方法,它是依据现有的结构特征,将具有不同生物活性的药效团片段通过“强强联合”组合得到的新化学实体的过程。优势片段的杂交策略可提高化合物的生物活性和药代性质,相比于传统的药物研发,这种基于结构方法的成功率更高,具有较为广阔的应用前景。

01
LSD1抑制剂的研发

反式-2-苯基环丙胺(PCPA)对单胺氧化酶(MAOs)具有较强的抑制活性,可用于治疗抑郁症。另外,MAOs与赖氨酸特异性脱甲基化酶(LSD)的结构具有高度同源性,所以PCPA对LSD也有较强的抑制活性,主要是与LSD的催化位点进行共价结合。研究者通过分析PCPA与LSD复合物和FAD与N-炔烃丙基赖氨酸肽段的晶体结构,设计合成了一系列LSD抑制剂,其中衍生物12对H3K4甲基化的抑制活性最强,且衍生物2具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性。随后,该研究者通过借鉴西班牙Oryzon Genomics公司的明显分子3,通过优势片段杂交策略,得到的衍生物4对LSD的抑制活性和选择性均显著提高,且对SH-SY5Y神经母细胞和HeLa宫颈癌细胞的增殖也有较强的抑制活性。

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02
Mcl-1抑制剂的研发
髓细胞白血病因子-1在多种肿瘤细胞中均有高表达,对肿瘤细胞的异常增殖具有促进作用。有研究通过核磁共振技术发现,有2类结构可与Mcl-1的不同位点结合,故通过优势片段的杂交策略得到了具有新骨架结构的活性分子5,亲和力提高了近100倍,解离常数小于100nmol/L,为一类高选择性的Mcl-1抑制剂。
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03
NMT抑制剂的研发
通过高通量筛选得到的衍生物67对N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)具有较强的抑制活性,研究人员在此基础上,根据衍生物的晶体结构,利用分子杂交策略得到的衍生物8,对NMT的抑制活性提高了40倍,且选择性也得到了相应的提高。
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04
抗HIV-1药物的研发

研究者对比分析衍生物910与HIV-1非核苷类逆转录酶的对接结果发现,氨基甲酸酯基是产生高效抗耐药性的关键因素之一,另外衍生物9与HIV-1非核苷类逆转录酶的X-射线晶体复合物显示,3,5-二氯苯基与氨基酸残基可通过氢键相互作用。故研究者将3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠杂环结构骨架中,同时避免引入手性中心,降低合成的难度,得到吲唑类新型抗HIV药物11

优势片段杂交策略在药物研发中的应用
随后另有研究人员通过分子对接及优势片段杂交策略,发现了新型的吡啶酰胺及吡啶酮类衍生物对HIV有较强的抑制活性。
优势片段杂交策略在药物研发中的应用

基于优势片段杂交策略在药物设计中具有思路清晰、研发时间短及成本低等优势,但是在实际操作时需要借助一部分外界的力量,如药物与靶点的晶体结构及分子对接技术等,另外在进行分子杂交过程中可能会导致目标化合物的分子量过大、理化性质发生改变等缺点。

参考文献
[1] Ueda R, Suzuki T, Mino K, et al. Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inhibitors [J]. Journal of the American Chemical Society, 2009, 131(48): 17536-17537.
[2] Pelz NF, Bian ZG, Zhao B, et al. Discovery of 2-Indole-acyl sulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1) Inhibitors Using Fragment-Based Methods [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(1): 15-30.
[3] Hutton JA. Goncalves V, Brannigan JA,et al. Structure-based design of potent and selective Leishmania N-myristoyl transferase inhibitors [J]. Journal of medicinal chemistry, 2014,57(20): 8664-8670.
[4] Liu ZQ, Chen WM, Zhan P, etal. Design, synthesis and anti-HIV evaluation of novel diarylnicotinamide derivatives (DANAs) targeting the entrance channel of the NNRTI binding pocket through structure-guided molecular hybridization [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 87: 52-62.
[5] Chen WM, Zhan P, Rai D, et al. Discovery of 2-pyridone derivatives as potent HIV-1 NNRTIs using molecular hybridization based on crystallographic overlays [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 1863–1872.
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