原文始发于微信公众号（药时代）：重磅原创：【我药点评】2015年制药界的这些事（国内）
屠呦呦获诺贝尔奖
中国人自然科学终于获得了诺贝尔奖，当然令人激动。屠呦呦老师在发现青蒿素当中的原创性贡献也是实至名归。当然，作为革命年代的集体项目，其他人的贡献也是值得尊敬的，特别是上海药物所的朱大元，李英老师等人，将青蒿素进行改造，开发成药物，推向临床应用，挽救了成千上万人的性命。没有青蒿素的发现，就没有后来的药物。没有后来的药物，青蒿素的发现就失去了意义，这是无法分开的，贡献大小也无法评价。诺贝尔奖倾向于原创发现，无可辩驳。除了贡献之争，屠呦呦获诺贝尔奖还引发了其它的话题，比如中西药之争和院士制度。有人说青蒿素获奖是中医药伟大的成果和胜利，领奖时让中医药管理局局长陪同。理性地分析，中医药文献只是提供了灵感，就药物而言，就是经典的西药。从植物里分离一个化合物青蒿素，不适合做药，进行结构改造，最后找到合适的化合物用于临床。30%左右的小分子药物是这样开发而来的。植物，包括我们的中药材是个天然的化合物库，以后还会帮助我们不断发现新的有用分子，中药的临床实践当然会提供有价值的线索。如果这就是我们说的中医药伟大的成果和胜利，那就太掉价啦。照这条路走下去，中医药会彻底消亡。中西药的战场在临床，能治病的就是好药，甭管什么理论。屠呦呦获奖后，有人说她是“三无人员”，没有博士学位，没有文章，没有当上院士，借此大力抨击现有学术界的弊病。这些弊病批得都很到位，但这跟“三无人员”有什么关系？屠呦呦老师获奖是在集体合作中，辛勤工作，无私奉献中实现的，某种意义上是对老一辈科学家职业精神的肯定。如果屠老师发现青蒿素后，还能继续发表高水平文章，引领科学领域发展，有什么不好吗？我们常常批评高分低能，我们其实批评的是低能，从来没有人认为高分不好。至于中国的院士和诺贝尔奖是两种评价体系，不能说是获诺贝尔奖就肯定够格当院士。诺贝尔奖更多是评价一个点，某一项发现，而院士更多的是评价一个面，要看在这个领域的贡献大小。当然大部分诺贝尔奖获得者，点的突破是建立在长期积累的基础之上，但也不乏意外发现获奖，或是屠呦呦老师这种基于集体成果基础之上的获奖。
医改是个世界性难题，谁碰谁挨骂。奥巴马在美国的医改灰头土脸。 国内力捧的“三明医改”也是争议颇大。上有政策，下有对策，一团糟。药品降价吧，我就不生产。医院药品零差价吧，我就过度检测，有事没事照个CT。发改委不管价格吧，招标办继续招标，继续质量分层，医保继续限价。搞强制分级诊治，老百姓就开后门搞指标转大医院，因为地方诊所有时候不是救命而是要命。搞医生高薪养廉，但只有院长工资国家发，其他人自负盈亏。太多太乱，不想多说。为什么这样？ 原因其实很简单，钱太少，病太多。治病就是与天斗。有人说了，不管谁创造了生灵，创造者从一开始就只安排了传代的任务，基本是生完后代就该歇了。人类是高等动物，还安排了照顾后代，送一程的任务。20岁生小孩，照顾小孩20年，也就是40岁该歇了。所以我们到40岁，身体就一天不如一天，就不要奢望不生病或所有病都能治好。另外治病要资源啊，就那些医生，就那些病床，僧多粥少，看着办吧。还有领导先看病，公务员先报销，有钱人先吃药，有关系先挂号等等的森林法则。在这个游戏中，所有人包括患者、医生、药厂等都是既可怜又可恨，如不能互相理解，就得打起来。埋怨患者无理取闹的医生，你就没有多开扣点高的药，没有加塞过名贵中成药，没有让人从头到脚查一遍，没有在科室小金库分过钱？埋怨医生医院的患者，你就能指望什么病都能很快治好？自己天天抽烟，指望花一包烟钱就把你的咳嗽给治了，没有这好事。还有，一个少于理发的费用，就去看寒窗苦读几十年的医生，排排队不应该吗？药厂也冤枉，生产一个药品，平均毛利也就12%，还这个P那个P的管着你， 医用盐水卖得比矿泉水便宜。有的药品再降价，只能停产了，总不能亏本吧。就连被批暴利的销售流通环节也有话说，我的钱都用来打点各路菩萨了。这两年火得很的互联网医疗，说是要解决这些痛点。怎么解决？领导们都从高干病房搬出去还是天上可以掉下高水平医生，高质量药品？改善病人，医生和药品的连接是可以提高效率，但不能改变根本问题。再说了，高水平专家就那几个，你在APP上预约，有领导的电话和条子管用吗？兴奋了一阵子的网售处方药也没下文了。去实体药店和医院，那些人都把扣点高，质量差的药摆前面塞给你，还网售呢？所以多数公司最后都关门了或正在关门中。所以这医改也永远不可能大家都满意，是一个有限资源下，利益平衡的游戏。只求父母官发发慈悲，多想想我们普通老百姓的利益吧，不要把心思都花在类似特供和高干病房上。从这一点看，不管效果如何，三明的努力是值得肯定的。
药监局还是那帮人，今年怎么就这么努力，效率这么高呢？ 经常周五半夜偷偷摸摸发意见征求稿，昨天又发了GMP认证下放省局的通知。效率值得点赞。看来还是毛主席说的好，做事就怕认真二字。 上市人许可制度是有利于研发创新的。个人和科研单位，没有GMP工厂，可以通过CMO的方式申报，拥有药证。既鼓励创新，又促进了CMO的发展。以前国家是担心药品质量不能有效控制，所以强制药证和药厂捆绑在一起。 其实很多老板都通过私下与药厂签订协议，控制药品的生产和销售，这样其实更不利于药品质量的控制，因为这给这些老板逃避责任的机会。药品注册分类更加科学合理，新药分创新和改良两种,有点像FDA的505(b)1 和 505(b)2。只是原来的3类新药现在按仿制药申报，药学好理解，但临床要不要做，怎么做，如何与BE配套，谁先谁后，原研对照的一次性进口如何办理，买不到原研怎么办? 也是一头雾水，希望细则尽快出台。我的猜测是先做BE，再做验证性临床，除非提供免临床的证据，比如无人种，剂量和代谢的差异等或临床紧急需求品种。
数据打假是这场药品审批和监管改革的核心。如果可以造假，一切改革都是浮云。做个高质量的，与原研一致的申报材料还不容易啊。至于从最近CFDA公布的的核查结果来看，有些人连做假也做不好，或者懒得掩饰了，那就无语了。以前常听说造假，但没想到会有这么大胆，这么无所顾忌，还是令人震惊。研发人员的职业操守，我们就不苛求了，大家都这样，老板有指标，可以理解。现在说是80%的的申报品种要撤回，企业浪费大量人力物力，造假者也要受到严厉惩罚。想知道的是，所有申报都有现场核查，都有对数据的真假做过检查。这么明显的漏洞，看不出来，怎么现在都看出来了呢？那么当时给这些假材料放行和签字的检查人员，要不要查一查啊，是水平低还是故意看不见啊？大面积造假，监管者的职责在哪里？
这个命题本不应该存在，因为仿制药的定义就是与原研一致，何来再评价。可是中国仿制药以前是仿标准，一致性评价还是很有必要的。一个文件下来，什么时候要完成什么，真能一夜之间就解决中国药品质量问题？ 那就有点too young，too simple了。质量如果得不到市场认可，不能为药品制造者带来利益，高成本的一致性，不可能长久。即使现在砸锅卖铁通过一致性，以后生产能否保证质量很难说，监管的资源和力度是有限的，只有让市场说话才是最靠得住的。大面上，这也是中国现在的供给侧改革，提高产品质量的一部份，解决富裕阶层到国外抢马桶盖的问题，扩大内需。可是药品是特殊商品，其质量和疗效由医生代为判断，而不是消费者自己。这就回到前面的医改了，不解决医生的问题，也就不能解决药品质量问题。现在提出对通过一致性评价的药品有招标和定价的优惠政策，这是一个好的开始。希望很快可以取消所谓的质量分层，同一种药品不应该有质量分层。原研这种概念和超国民待遇本不应该存在，专利到期后价格不降，销售不减也是中国特色的事物，应该通过一致性逐步予以解决。一致性评价的复杂性也需要企业有自发的动力，而不是应付过关。中国人受的都是应试教育，对付考试和检查水平很高。CFDA拿出什么考卷，都有办法从容应对。一致性该怎么做，本身争议就很大。体外溶出曲线，显然只适合某些类别药物。BE试验一时受到资源限制，价格都要涨到300万，还找不到地方做。这还只是化学药，大把的中药注射剂和中成药和谁一致性去啊？难不成去做随机双盲临床试验，先不说可不可行，这结果还让人怪担心的，要是大部分都没效咋办？
3类新药抢报熄火，1类新药更加火爆
近两年，国内企业抢报3类新药，近乎疯狂。一个新药，欧美批准不到一个月，就有国内企业申报。专利什么时候到期，也没有人考虑，没有最快，只有更快。当时就觉得，这个泡沫快破了。果然，CFDA今年掀起改革的大潮，比如数据自查，集中审评，注册分类改革等等，捅破了这个泡沫。已经报上去的，不知道咋办，没报的后面该干什么不知道。研发限于迷茫之中。于是，大家都转向1.1类新药，谁家都得上几个热门靶点，肿瘤，糖尿病，心血管和抗感染居多。比如替尼继续大战T790M，现在还有BTK， PARP1， PD-1单抗，糖尿病有DDP4和 SGLT-2抑制剂、长效胰岛素，抗感染有丙肝NS5A抑制剂等等。这些临床批件， 有多少能上市，就不得而知了，平均几率应该小于20%。 从进度看，都是me-too和fast-follow，有的从数据看已经是me-worse了，能去全球市场分一杯羹的可能性不大。赶在原研专利到期前中国上市，打价格战，重复艾克替尼的故事，还是有一定的机会，到底中国新药都是自费的多。 但是，大家小心了，最近CFDA的领导已公开说了，中国也不需要高水平重复。
西达苯胺和阿帕替尼上市
这是中国新药研发的阶段性成果之一，都有亮点，值得点赞。西达苯胺是HDAC一个亚型的first-in-class。我们就不要苛求说是适应症太小，分子和国外三期的太像。至于国内媒体的夸大胡吹，那是媒体的水平，好在都是中文的，丢脸也没有丢到国外去，当个乐子呗。恒瑞的阿帕替尼虽然是VEGFR这样的老靶点，但是却选择了中国高发的胃癌晚期这一新适应症，也算是me-different。只是这不是基于扎实的科学研究，而是一种策略。别人不做也是有原因的，主要是疗效的风险太大。而从阿帕替尼的临床数据来看，也没有出现奇迹。但是给病人和医生带来一个新的选择和希望。
恒瑞和信达转让单抗权益
今年9月，恒瑞宣布将自己开发的anti-PD-1单抗项目，以最高7.95亿美元的价格卖给了美国Incyte公司。据说是Incyte有很好的IDO抑制剂，需要PD-1联合。虽然Incyte开出了很苛刻的里程碑付款，但首付也有2500万美金，足够收回研发成本。另外一起是礼来与信达生物达成合作协议，共同开发、生产和销售三个新型双特异性肿瘤免疫治疗抗体，里程碑付款总金额超过10亿美元，创下国内专利转让最高交易额。虽然这些苛刻的里程碑，略显国外公司对中国智造的不放心，但是万事开头难，有了第一次，后面就会越来越多。转让海外权益，是中国创新近期最好的商业模式之一。中国公司到底实力有差距，从头做到尾，风险太大。要说一句的是，如果你的早期项目由于各种原因连转让的机会也没有，比如数据太差，或者进度太晚，或者选题不对，那就趁早收摊。就算将就能在中国上市，也没有商业价值。那些勉强上市的1类新药，在中国市场也没有一个卖得好的，投入产出比太低。当然，你如果只是要弄个批件申请国家的钱，或是卖给接盘侠，或是给上市公司讲故事，那当我没说。
如果恒瑞是中国的Big pharma，那和黄、百济、华领、再鼎就是中国的Biotech了。和黄、百济是国内创新，想走出去，都有计划美国上市，而华领、再鼎是将国外新药项目引进来。创新走出去更符合研发人员的情怀，成熟项目引进来，更让市场人员兴奋。而这一过程中，眼光和水平的侧重点不一样。两种不同的模式，谈不上谁好谁坏，成功了都是好模式。这些公司，基本代表了中国新药研发的最高水平。和黄开始得早，选的项目都是当时如日中天的靶向治疗，唯一的一个植物药已基本失败。和黄的激酶抑制剂现在来看，略显过时，对比上市的同靶点药物，亮点不足。这是fast-follow最大的风险，如果你不够快，当第一个药上市时，还能高兴一下，到底靶点被证实了，但后面每上市一个，你的价值就下降一大截，如果有个best-in-class上了，全球市场就基本没有机会了。好在现在肿瘤流行联合用药，给这些药物留有一线生机。百济是比较新的公司，靶点也比较新，但5年后再看呢，会不会面临同样的尴尬？对于华领和再鼎的模式，需要回答的问题是大公司为啥便宜卖给你。是项目多少有些问题风险大，还是公司策略调整，还是项目适合中国人种？最不希望是因为适合中国国情比如临床水平低、监管不严、上市几率大。总之，中国的新药研发已进入成长期，一不小心，就可能产生世界级的重磅炸弹。因为新药研发是低概率事件，也不是钱多公司大就能出新药，大公司的新药也没几个是自己发明的。就像买六合彩，几率太低，花１０块钱和１００钱差不多，能不能中，靠人品。
绿叶的研发在国内算是有特色的。近年来主打特殊剂型，紫衫醇脂质体年销售过２０亿。研发坚持搞微球长效注射剂，而３类新药抢报基本没有参与，现在打假退审运动基本不受影响。这说明药企应该坚持自己的研发策略，不要盲目跟风。绿叶自主研发的利培酮长效注射剂今年获得FDA认可，不需进一步临床，就可以申报生产。这就离成功不远了，有望成为第一个FDA批准的中国新药。这当然值得祝贺，但第一个吃螃蟹的人，往往结局很悲催。绿叶的长效技术虽然国内领先，但与国际差距仍然很大，而且利培酮在精神病领域，由于代谢副作用大，其市场逐渐被其他药物代替，比如日本大冢的阿立哌唑，其长效注射剂去年也上市了。作为后来者，效果不如人家，想在全球市场拼杀，难度可想而知。还有，到目前仍不见绿叶申报NDA，应该是CMC碰到困难了。说到这，就要提醒一下国内的新药研发了，CMC非常重要，做不好轻则浪费钱和耽搁上市，重则根本无法上市。国内的１类新药研发的领军人物多是早期发现出身，因为这是新药的原创阶段，最为核心，都必须是绝顶聪明的人才能干的事。但聪明人的毛病是自负，认为自己能搞定一切，包括CMC。如果真是好东西，多花个百八十万做好CMC，和晚两年上市，哪个合算，自己掂量。
谢雨礼，毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物所博士,美国哥仑比亚大学博士后。其后在哥仑比亚大学医学院（Merck资助的联合实验室）从事创新药物的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，包括扬子江上海海尼研究所所长，日本大冢上海药物研发中心副总监。现担任药明康德CMC办公室主任，从事新药立项，CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规，政策和市场。
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