重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国内)

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重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国内)
重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国内)
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屠呦呦诺贝尔奖

中国人自然科学终于获得了诺贝尔奖,当然令人激动。屠呦呦老师在发现青蒿素当中的原创性贡献也是实至名归。当然,作为革命年代的集体项目,其他人的贡献也是值得尊敬的,特别是上海药物所的朱大元,李英老师等人,将青蒿素进行改造,开发成药物,推向临床应用,挽救了成千上万人的性命。没有青蒿素的发现,就没有后来的药物。没有后来的药物,青蒿素的发现就失去了意义,这是无法分开的,贡献大小也无法评价。诺贝尔奖倾向于原创发现,无可辩驳。除了贡献之争,屠呦呦获诺贝尔奖还引发了其它的话题,比如中西药之争和院士制度。有人说青蒿素获奖是中医药伟大的成果和胜利,领奖时让中医药管理局局长陪同。理性地分析,中医药文献只是提供了灵感,就药物而言,就是经典的西药。从植物里分离一个化合物青蒿素,不适合做药,进行结构改造,最后找到合适的化合物用于临床。30%左右的小分子药物是这样开发而来的。植物,包括我们的中药材是个天然的化合物库,以后还会帮助我们不断发现新的有用分子,中药的临床实践当然会提供有价值的线索。如果这就是我们说的中医药伟大的成果和胜利,那就太掉价啦。照这条路走下去,中医药会彻底消亡。中西药的战场在临床,能治病的就是好药,甭管什么理论。屠呦呦获奖后,有人说她是“三无人员”,没有博士学位,没有文章,没有当上院士,借此大力抨击现有学术界的弊病。这些弊病批得都很到位,但这跟“三无人员”有什么关系?屠呦呦老师获奖是在集体合作中,辛勤工作,无私奉献中实现的,某种意义上是对老一辈科学家职业精神的肯定。如果屠老师发现青蒿素后,还能继续发表高水平文章,引领科学领域发展,有什么不好吗?我们常常批评高分低能,我们其实批评的是低能,从来没有人认为高分不好。至于中国的院士和诺贝尔奖是两种评价体系,不能说是获诺贝尔奖就肯定够格当院士。诺贝尔奖更多是评价一个点,某一项发现,而院士更多的是评价一个面,要看在这个领域的贡献大小。当然大部分诺贝尔奖获得者,点的突破是建立在长期积累的基础之上,但也不乏意外发现获奖,或是屠呦呦老师这种基于集体成果基础之上的获奖。
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深化医药改革之年
医改是个世界性难题,谁碰谁挨骂。奥巴马在美国的医改灰头土脸。 国内力捧的“三明医改”也是争议颇大。上有政策,下有对策,一团糟。药品降价吧,我就不生产。医院药品零差价吧,我就过度检测,有事没事照个CT。发改委不管价格吧,招标办继续招标,继续质量分层,医保继续限价。搞强制分级诊治,老百姓就开后门搞指标转大医院,因为地方诊所有时候不是救命而是要命。搞医生高薪养廉,但只有院长工资国家发,其他人自负盈亏。太多太乱,不想多说。为什么这样? 原因其实很简单,钱太少,病太多。治病就是与天斗。有人说了,不管谁创造了生灵,创造者从一开始就只安排了传代的任务,基本是生完后代就该歇了。人类是高等动物,还安排了照顾后代,送一程的任务。20岁生小孩,照顾小孩20年,也就是40岁该歇了。所以我们到40岁,身体就一天不如一天,就不要奢望不生病或所有病都能治好。另外治病要资源啊,就那些医生,就那些病床,僧多粥少,看着办吧。还有领导先看病,公务员先报销,有钱人先吃药,有关系先挂号等等的森林法则。在这个游戏中,所有人包括患者、医生、药厂等都是既可怜又可恨,如不能互相理解,就得打起来。埋怨患者无理取闹的医生,你就没有多开扣点高的药,没有加塞过名贵中成药,没有让人从头到脚查一遍,没有在科室小金库分过钱?埋怨医生医院的患者,你就能指望什么病都能很快治好?自己天天抽烟,指望花一包烟钱就把你的咳嗽给治了,没有这好事。还有,一个少于理发的费用,就去看寒窗苦读几十年的医生,排排队不应该吗?药厂也冤枉,生产一个药品,平均毛利也就12%,还这个P那个P的管着你, 医用盐水卖得比矿泉水便宜。有的药品再降价,只能停产了,总不能亏本吧。就连被批暴利的销售流通环节也有话说,我的钱都用来打点各路菩萨了。这两年火得很的互联网医疗,说是要解决这些痛点。怎么解决?领导们都从高干病房搬出去还是天上可以掉下高水平医生,高质量药品?改善病人,医生和药品的连接是可以提高效率,但不能改变根本问题。再说了,高水平专家就那几个,你在APP上预约,有领导的电话和条子管用吗?兴奋了一阵子的网售处方药也没下文了。去实体药店和医院,那些人都把扣点高,质量差的药摆前面塞给你,还网售呢?所以多数公司最后都关门了或正在关门中。所以这医改也永远不可能大家都满意,是一个有限资源下,利益平衡的游戏。只求父母官发发慈悲,多想想我们普通老百姓的利益吧,不要把心思都花在类似特供和高干病房上。从这一点看,不管效果如何,三明的努力是值得肯定的。
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CFDA重磅改革措施
药监局还是那帮人,今年怎么就这么努力,效率这么高呢? 经常周五半夜偷偷摸摸发意见征求稿,昨天又发了GMP认证下放省局的通知。效率值得点赞。看来还是毛主席说的好,做事就怕认真二字。 上市人许可制度是有利于研发创新的。个人和科研单位,没有GMP工厂,可以通过CMO的方式申报,拥有药证。既鼓励创新,又促进了CMO的发展。以前国家是担心药品质量不能有效控制,所以强制药证和药厂捆绑在一起。 其实很多老板都通过私下与药厂签订协议,控制药品的生产和销售,这样其实更不利于药品质量的控制,因为这给这些老板逃避责任的机会。药品注册分类更加科学合理,新药分创新和改良两种,有点像FDA的505(b)1 和 505(b)2。只是原来的3类新药现在按仿制药申报,药学好理解,但临床要不要做,怎么做,如何与BE配套,谁先谁后,原研对照的一次性进口如何办理,买不到原研怎么办? 也是一头雾水,希望细则尽快出台。我的猜测是先做BE,再做验证性临床,除非提供免临床的证据,比如无人种,剂量和代谢的差异等或临床紧急需求品种。
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临床数据自查和打假
数据打假是这场药品审批和监管改革的核心。如果可以造假,一切改革都是浮云。做个高质量的,与原研一致的申报材料还不容易啊。至于从最近CFDA公布的的核查结果来看,有些人连做假也做不好,或者懒得掩饰了,那就无语了。以前常听说造假,但没想到会有这么大胆,这么无所顾忌,还是令人震惊。研发人员的职业操守,我们就不苛求了,大家都这样,老板有指标,可以理解。现在说是80%的的申报品种要撤回,企业浪费大量人力物力,造假者也要受到严厉惩罚。想知道的是,所有申报都有现场核查,都有对数据的真假做过检查。这么明显的漏洞,看不出来,怎么现在都看出来了呢?那么当时给这些假材料放行和签字的检查人员,要不要查一查啊,是水平低还是故意看不见啊?大面积造假,监管者的职责在哪里?
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仿制药一致性评价
这个命题本不应该存在,因为仿制药的定义就是与原研一致,何来再评价。可是中国仿制药以前是仿标准,一致性评价还是很有必要的。一个文件下来,什么时候要完成什么,真能一夜之间就解决中国药品质量问题? 那就有点too young,too simple了。质量如果得不到市场认可,不能为药品制造者带来利益,高成本的一致性,不可能长久。即使现在砸锅卖铁通过一致性,以后生产能否保证质量很难说,监管的资源和力度是有限的,只有让市场说话才是最靠得住的。大面上,这也是中国现在的供给侧改革,提高产品质量的一部份,解决富裕阶层到国外抢马桶盖的问题,扩大内需。可是药品是特殊商品,其质量和疗效由医生代为判断,而不是消费者自己。这就回到前面的医改了,不解决医生的问题,也就不能解决药品质量问题。现在提出对通过一致性评价的药品有招标和定价的优惠政策,这是一个好的开始。希望很快可以取消所谓的质量分层,同一种药品不应该有质量分层。原研这种概念和超国民待遇本不应该存在,专利到期后价格不降,销售不减也是中国特色的事物,应该通过一致性逐步予以解决。一致性评价的复杂性也需要企业有自发的动力,而不是应付过关。中国人受的都是应试教育,对付考试和检查水平很高。CFDA拿出什么考卷,都有办法从容应对。一致性该怎么做,本身争议就很大。体外溶出曲线,显然只适合某些类别药物。BE试验一时受到资源限制,价格都要涨到300万,还找不到地方做。这还只是化学药,大把的中药注射剂和中成药和谁一致性去啊?难不成去做随机双盲临床试验,先不说可不可行,这结果还让人怪担心的,要是大部分都没效咋办?
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3类新药抢报熄火,1类新药更加火爆

近两年,国内企业抢报3类新药,近乎疯狂。一个新药,欧美批准不到一个月,就有国内企业申报。专利什么时候到期,也没有人考虑,没有最快,只有更快。当时就觉得,这个泡沫快破了。果然,CFDA今年掀起改革的大潮,比如数据自查,集中审评,注册分类改革等等,捅破了这个泡沫。已经报上去的,不知道咋办,没报的后面该干什么不知道。研发限于迷茫之中。于是,大家都转向1.1类新药,谁家都得上几个热门靶点肿瘤糖尿病心血管抗感染居多。比如替尼继续大战T790M,现在还有BTK, PARP1, PD-1单抗,糖尿病有DDP4SGLT-2制剂、长效胰岛素,抗感染有丙肝NS5A抑制剂等等。这些临床批件, 有多少能上市,就不得而知了,平均几率应该小于20%。 从进度看,都是me-too和fast-follow,有的从数据看已经是me-worse了,能去全球市场分一杯羹的可能性不大。赶在原研专利到期前中国上市,打价格战,重复艾克替尼的故事,还是有一定的机会,到底中国新药都是自费的多。 但是,大家小心了,最近CFDA的领导已公开说了,中国也不需要高水平重复。
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西达苯胺和阿帕替尼上市

这是中国新药研发的阶段性成果之一,都有亮点,值得点赞。西达苯胺是HDAC一个亚型的first-in-class。我们就不要苛求说是适应症太小,分子和国外三期的太像。至于国内媒体的夸大胡吹,那是媒体的水平,好在都是中文的,丢脸也没有丢到国外去,当个乐子呗。恒瑞的阿帕替尼虽然是VEGFR这样的老靶点,但是却选择了中国高发的胃癌晚期这一新适应症,也算是me-different。只是这不是基于扎实的科学研究,而是一种策略。别人不做也是有原因的,主要是疗效的风险太大。而从阿帕替尼的临床数据来看,也没有出现奇迹。但是给病人和医生带来一个新的选择和希望。
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恒瑞和信达转让单抗权益

今年9月,恒瑞宣布将自己开发的anti-PD-1单抗项目,以最高7.95亿美元的价格卖给了美国Incyte公司。据说是Incyte有很好的IDO抑制剂,需要PD-1联合。虽然Incyte开出了很苛刻的里程碑付款,但首付也有2500万美金,足够收回研发成本。另外一起是礼来信达生物达成合作协议,共同开发、生产和销售三个新型双特异性肿瘤免疫治疗抗体,里程碑付款总金额超过10亿美元,创下国内专利转让最高交易额。虽然这些苛刻的里程碑,略显国外公司对中国智造的不放心,但是万事开头难,有了第一次,后面就会越来越多。转让海外权益,是中国创新近期最好的商业模式之一。中国公司到底实力有差距,从头做到尾,风险太大。要说一句的是,如果你的早期项目由于各种原因连转让的机会也没有,比如数据太差,或者进度太晚,或者选题不对,那就趁早收摊。就算将就能在中国上市,也没有商业价值。那些勉强上市的1类新药,在中国市场也没有一个卖得好的,投入产出比太低。当然,你如果只是要弄个批件申请国家的钱,或是卖给接盘侠,或是给上市公司讲故事,那当我没说。
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和黄百济计划美国上市,华领再鼎引进国外新药
如果恒瑞是中国的Big pharma,那和黄、百济、华领、再鼎就是中国的Biotech了。和黄、百济是国内创新,想走出去,都有计划美国上市,而华领、再鼎是将国外新药项目引进来。创新走出去更符合研发人员的情怀,成熟项目引进来,更让市场人员兴奋。而这一过程中,眼光和水平的侧重点不一样。两种不同的模式,谈不上谁好谁坏,成功了都是好模式。这些公司,基本代表了中国新药研发的最高水平。和黄开始得早,选的项目都是当时如日中天的靶向治疗,唯一的一个植物药已基本失败。和黄的激酶抑制剂现在来看,略显过时,对比上市的同靶点药物,亮点不足。这是fast-follow最大的风险,如果你不够快,当第一个药上市时,还能高兴一下,到底靶点被证实了,但后面每上市一个,你的价值就下降一大截,如果有个best-in-class上了,全球市场就基本没有机会了。好在现在肿瘤流行联合用药,给这些药物留有一线生机。百济是比较新的公司,靶点也比较新,但5年后再看呢,会不会面临同样的尴尬?对于华领和再鼎的模式,需要回答的问题是大公司为啥便宜卖给你。是项目多少有些问题风险大,还是公司策略调整,还是项目适合中国人种?最不希望是因为适合中国国情比如临床水平低、监管不严、上市几率大。总之,中国的新药研发已进入成长期,一不小心,就可能产生世界级的重磅炸弹。因为新药研发是低概率事件,也不是钱多公司大就能出新药,大公司的新药也没几个是自己发明的。就像买六合彩,几率太低,花10块钱和100钱差不多,能不能中,靠人品。
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绿叶的长效注射剂获FDA认可
绿叶的研发在国内算是有特色的。近年来主打特殊剂型,紫衫醇脂质体年销售过20亿。研发坚持搞微球长效注射剂,而3类新药抢报基本没有参与,现在打假退审运动基本不受影响。这说明药企应该坚持自己的研发策略,不要盲目跟风。绿叶自主研发的利培酮长效注射剂今年获得FDA认可,不需进一步临床,就可以申报生产。这就离成功不远了,有望成为第一个FDA批准的中国新药。这当然值得祝贺,但第一个吃螃蟹的人,往往结局很悲催。绿叶的长效技术虽然国内领先,但与国际差距仍然很大,而且利培酮在精神病领域,由于代谢副作用大,其市场逐渐被其他药物代替,比如日本大冢的阿立哌唑,其长效注射剂去年也上市了。作为后来者,效果不如人家,想在全球市场拼杀,难度可想而知。还有,到目前仍不见绿叶申报NDA,应该是CMC碰到困难了。说到这,就要提醒一下国内的新药研发了,CMC非常重要,做不好轻则浪费钱和耽搁上市,重则根本无法上市。国内的1类新药研发的领军人物多是早期发现出身,因为这是新药的原创阶段,最为核心,都必须是绝顶聪明的人才能干的事。但聪明人的毛病是自负,认为自己能搞定一切,包括CMC。如果真是好东西,多花个百八十万做好CMC,和晚两年上市,哪个合算,自己掂量。

重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国内)

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谢雨礼,毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物所博士,美国哥仑比亚大学博士后。其后在哥仑比亚大学医学院(Merck资助的联合实验室)从事创新药物的研发和项目评价工作。回国后,先后在制药公司担任多个职务,包括扬子江上海海尼研究所所长,日本大冢上海药物研发中心副总监。现担任药明康德CMC办公室主任,从事新药立项,CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇,获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验,熟悉国际国内法规,政策和市场。
手机/微信: 15026906081
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