12:1反对!默沙东first in class药物遭FDA专家咨询委员会质疑,这靶点……还有救吗?

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12:1反对!默沙东first in class药物遭FDA专家咨询委员会质疑,这靶点……还有救吗?

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

12:1反对!默沙东first in class药物遭FDA专家咨询委员会质疑,这靶点……还有救吗?

2023年11月17日,FDA召开肺部过敏药物专家咨询委员会(PADAC),讨论默沙东口服P2X3受体拮抗剂gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)方面的风险获益及证据有效性问题。

慢性咳嗽是巨大的未被满足的临床需求,美国成人慢性咳嗽的患病率约为5%,其中一部分患者对病因治疗无响应,称为RCC,另一部分经过彻底评估但咳嗽原因不明,称为UCC。目前美国市场尚无针对RCC或UCC的药物获批。

经过7个小时的讨论后,13名专家就「考虑到咳嗽频率的小幅降低和患者报告的结果,现有证据是否支持成人UCC/RCC患者接受gefapixant治疗后的获益是有临床意义的?」的议题进行投票。

最终,13名专家以12票反对,1票支持的结果不支持gefapixant的获益,获批前景不容乐观。

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First in class的优势逐渐丧失

P2X3受体拮抗剂领域一度有4家公司battle,分别是默沙东、拜耳、Bellus Health 和 Shionogi,其中默沙东占据绝对领先的地位。

2022年1月,gefapixant在日本获批用于治疗成人RCC/UCC,成为全球首款P2X3受体拮抗剂,彼时三款竞争产品都还没进入3期临床。

但一周后,默沙东收到了FDA的完整回复函,gefapixant被拒,领先优势开始丧失。

据默沙东表示,FDA拒绝gefapixant的原因是基于疗效担忧,要求默沙东提供更多药物疗效的资料,对安全性并无顾虑。但实际上gefapixant的耐受性是有问题的。

在COUGH-1和COUGH-2 两项3期临床试验里,45mg高剂量组的不良事件退出率分别高达15%和20%,有58%和68.6%的受试者经历了味觉相关的不良事件,这可能与靶点相关。

两周后,拜耳终止了同靶点产品eliapixant的开发工作,eliapixant此前已经达到2b期临床试验的主要终点。

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“二战”再受质疑,终点选择有问题?

在收到CRL之后,默沙东并没有选择进行新的临床试验,而是对原有试验进行了额外分析,这也是其能快速重新递交NDA申请的原因。在PADAC会议上,COUGH-1和COUGH-2两个试验被套了P027和P030的马甲重新讨论。

试验周期52周,主要终点是12周(P027)和24周(P030)时受试者24小时里的咳嗽频率,算法是用咳嗽次数÷统计时间。

根据重新计数的结果,45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少,但其临床意义遭到了FDA的质疑。

首先是统计分析,由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批,FDA这边没有监管先例,没有标准的统计方法。而默沙东在数据统计方面做了非常复杂的计算,使得FDA难以评估临床结果。在专家咨询委员会的讨论上,默沙东的统计结果也没有获得专家的支持。

然后FDA选择自己对试验结果进行时候分析。结果发现P值不行。

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规模较大的P030里,45mg剂量组的P值还勉强达到了0.030,规模稍小的P027里,P值直接干到了0.057。

疗效数据方面,P030中,45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降14.6%;P027中,45mg gefapixant治疗相比于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%,均小于目标设定的30%。

另外,虽然药物总体上安全性良好,耐受性依然不行。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失,14%的受试者因此终止试验。

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靶点危机是否已经发生

在P2X3靶点上参与竞争并试验失败的不止默沙东一家。就在今年年初,GSK以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health,旨在获取其核心产品Camlipixant (BLU-5937)。
尽管GSK看好BLU-5937,但客观而言,这款药的临床试验颇有波折。
2期临床BLU-5937没做出剂量相关性,唯一能拉出来看的数据只有200mg亚组,有了较为明显的改善,和安慰剂组做出了统计学差异。

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于是后续Bellus调转方向,在重症组下功夫,2b期临床试验,招募了249名≥25咳/小时的患者,在50mg与200mg两个剂量组中,患者病情有了30%以上的较大改善,该结果具有统计学意义。但这个试验还是埋了个雷,50mg剂量组和200mg剂量没有做出剂量相关性,并且12.5mg→50mg→200mg的剂量梯度实在太大……
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临床失败后,适应症一再缩减,这药20亿美元买下亏不亏?

 

 

BLU-5937的临床试验目前也存在较强的不确定性,整个赛道接连出现不尽如人意的安全性、疗效问题,似乎让整个P2X3靶点的前景都蒙上一层阴影。

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唯一的赞成票

虽然专家们对gefapixant的临床试验结果不甚认可,但唯一患者代表Jennifer Schwartzott却还是在几经犹豫后投出了赞成票。

Schwartzott表示,“对患者来说,药物无效可以停用,但如果有效就是惊喜,是否用药可以交由患者自行决定。确实,我们希望能有一款能彻底止住咳嗽的药物,但如果目前还没有的话,gefapixant也是一个不错的开始。对于慢性咳嗽患者而言,相比于疾病对生活的困扰,任何药物带来的改善都是有意义的。”

参考资料:

1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/november-17-2023-meeting-pulmonary-allergy-drugs-advisory-committee-11172023)

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-adcomm-shoots-down-mercks-chronic-cough-med-12-1-vote

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/ahead-tomorrows-adcomm-fda-skeptical-mercks-gefapixant-even-after-pharma-recounted-coughs

4.https://d18rn0p25nwr6d.cloudfront.net/CIK-0000064978/9c6dee39-9f0a-4a7f-85e6-13432ceb54e6.pdf

5.clinicaltrials.gov

6.其他公开资料

图片来源:网络
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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