3亿美元!第一三共开发DS-8201皮下制剂

当地时间2024年11月8日,韩国生物技术公司Alteogen宣布与第一三共达成合作,双方共同开发Her2 ADC药物 Enhertu(DS-8201) 的皮下版本。

3亿美元!第一三共开发DS-8201皮下制剂

根据协议,第一三共将获得ALT-B4(Alteogen 利用 Hybrozyme™ 技术的新型透明质酸酶)的全球使用权,开发和商业化Enhertu的皮下版本。

Alteogen将有资格获得2000万美元的预付款,以及后续2.8亿美元的开发和商业里程碑付款,交易总额为3亿美元。

值得一提的是,如果项目成功开发,Enhertu将有望成为首款皮下制剂ADC。

01

ADC为何要皮下制剂?

首先是提高患者依从性。我们以Enhertu治疗转移性HER2+乳腺癌患者时的给药方案为例,推荐剂量为5.4 mg/kg,给药频率为每3周(即21天周期)静脉输注一次,首次输液时间应在90分钟以上,需监测不良反应;若治疗者耐受性良好,后续输注时间应在30分钟左右。

而皮下制剂相比静脉给药,不仅能够缩短给药时间,还可以减少医院就诊的频率和时间成本。

其次长期静脉给药可能导致血管损伤、增加感染风险等,皮下制剂可减少静脉给药并发症。最后,根据2023年AACR会议上,艾伯维公布了皮下给药ADC的临床前研究表明,皮下给药可能具有较低的Cmax,更长的半衰期,较低的毒性以及更大的治疗窗口等优势。

基于上述优点,目前一些抗肿瘤单抗如CD20、Her2、PDL1抗体的皮下制剂也已逐步获批。但ADC相关的皮下制剂开发,却鲜有耳闻。为什么?

因为皮下给药需要高浓度制剂,对药物的亲疏水性、稳定性、粘度等有很高要求,这对于本身由三个组分组成、疏水性较高的ADC药物而言颇具挑战。

具体包括:(1)ADC药物分子量大,通常在150 kDa左右,较大的分子量使得其难以通过皮肤或肌肉组织快速进入血液循环;(2)淋巴系统毒性。皮下给药后,ADC药物需要通过淋巴系统进入血液循环。在此过程中,ADC药物可能会在淋巴器官中积累,导致局部毒性。(3)皮下给药可能导致药物在注射部位的局部积累,影响药物的均匀分布和靶向效果等诸多难点。

02

ALT-B4是什么?对ADC药物皮下制剂开发的帮助

上文提及,第一三共斥资3亿美元引进了ALT-B4的全球使用权。ALT-B4是Alteogen开发的,一种基于 Hybrozyme™ 技术的新型透明质酸酶。

它主要特点是通过蛋白质工程优化,提高了酶的活性和热稳定性,使其在皮下给药中更有效。

3亿美元!第一三共开发DS-8201皮下制剂

透明质酸,就是我们常说的玻尿酸。是一种存在于人体组织中的多糖,具有很高的黏度和保水性,可以保持组织的结构和水分。在皮下组织中,透明质酸形成了一个致密的网状结构,它会限制大分子药物(如ADC)的扩散和吸收。

透明质酸酶则是能使透明质酸产生水解作用酶的总称,ALT-B4作为一种新型透明质酸酶,相较于传统透明质酸酶拥有更高的活性,以及热稳定性,即更少的酶就能达到同样的降解效果,减少了所需剂量;以及在较高的温度下仍然保持活性,增加了其在储存和运输过程中的稳定性。

在用于ADC皮下制剂时,ALT-B4可提高其皮下吸收速度和效率,理论上可减少局部积聚和潜在的不良反应。同时,由于药物吸收更快,注射时间可以从传统的30分钟以上缩短到5分钟以内(官网显示)。

该技术原理看似简单,实际上截止日前全球仅有Alteogen与美国的Halozyme Therapeutics等少数几家掌握了,使用透明质酸酶将静脉制剂抗体药物转化为皮下注射制剂的技术。

包括此次交易,Alteogen已与四家药企就ALT-B4达成协议。此前,默沙东已经为K药搭配为韩国Alteogen的重组透明质酸酶,并将药物的注射周期从Q3W优化为Q6W,除了注射方式的优化,给药依从性也大为改善。

小结

2024年10月31日,第一三共发布半年报,Enhertu上半年销售额2613亿日元,合17.15亿美元,虽较去年同期增长可观,但就单季度而言,2024 Q2增长仍显乏力,合作伙伴阿斯利康对此表示,部分归咎于中国在第一季度库存增加之后的去库存。

作为屡创临床奇迹的Enhertu,其销售额也备受业内瞩目。而剂型的改变,有望进一步拓宽Enhertu市占率,为其销售额注入新动力。

国内方面,康宁杰瑞今日(2024年11月11日)公布了旗下HER2 双抗 ADC 皮下注射复方制剂的临床结果,10 例疗效可评估患者中,疾病控制率(DCR)达 80%。

为ADC皮下制剂的可及性,再添新证据。

参考资料:
  1. Alteogen官网
  2. 第一三共官网
  3. 韩国夫妇打造千亿市值药企,与默沙东签下大单,开启狂飙模式(药融圈)
  4. 第一三共开发皮下HER2 ADC(UmabsDB
  5. 其他公开资料

 

封面图来源:pixabay

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