席卷全球，ADC研发进展

ADC无疑是近几年最火的领域之一， 2022年全球销售规模超过70亿美元，今年前九个月主要产品销售额已超过70亿美元，全年有望突破百亿美元大关，目前全球已经有15个ADC获批上市，在中国获批的有7个。

ADC赛道席卷全球，在研的ADC药物多达几百款，国内外药企不惜重金纷纷布局ADC，如辉瑞斥资430亿美元收购Seagen，近期默沙东以高达220亿美元与第一三共达成合成协议，共同开发第一三共的三款ADC产品。

国内也有通过自研、并购或License in等模式布局ADC管线的药企，其中科伦药业的HER2 ADC产品A166正在申报上市，科伦药业的SKB264、恒瑞医药的SHR-A1811、石药的DP303c和乐普生物的MRG002等都处于临床3期。

获批上市的ADC药物

ADC是近几年非常火的一门研究领域，自 2019 年以来，ADC赛道有大于1250亿美元的合作伙伴关系和并购，包括辉瑞430亿美元收购Seagen和近期默克与第一三共高达220亿美元的合作协议等。

ADC本质上是 3个模块化组件：抗体、有效载荷（通常是化疗）和连接两者的连接子。

ADC是将抗体的选择性靶向与化疗的毒性致死性相结合，这样只有肿瘤受到影响，而不是健康细胞，通过最大限度地减少脱靶影响，ADC可以最大限度地延长治疗窗口（在较低剂量下提高疗效，转化为更好的副作用）。

ADC的关键是选择正确的目标。理想情况下，肿瘤应具有高水平的抗原表达，而健康细胞应没有抗原表达。实际上，肿瘤的异质性太强，一些ADC表现出“旁观者效应”，即有效载荷扩散到可能不表达靶抗原的相邻细胞中，这在异质性肿瘤中是一种有利的设计，因此公司常常选已知在肿瘤中更普遍的经过验证的靶点。

第一个获批的ADC是2000年的Mylotarg（后来于2010年退出市场，并于2017年重新推出），尽管随着每个组件的技术改进，真正的牵引力真正开始于后来的第二代ADC（如Kadcyla和Adcetris）。

从那时起，越来越多的ADC的获批上市，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，在中国获批上市的产品有7个（图1）。

获批上市的药物中，HER2的两款ADC Kadcyla和Enhertu市场表现佳，今年都有望超过20亿美元，尤其是Enhertu，放量迅速，疗效显著，不仅拿下来HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌适应症，也拿下了HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌等适应症，改变了对乳腺癌的治疗标准，正在向泛瘤种出发。

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图1. 获批上市的ADC药物

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临床3期在研的ADC药物

除了已获批ADC药物之外，临床在研的ADC多达几百个，全球有多款药物进入临床3期阶段，其中靶向HER2的ADC研究最火热，其次是Trop-2等（图2）。

图2. 部分在研的临床3期ADC药物

代表性药物

1.A166

目前全球已有三款HER2 ADC获批上市，其中荣昌生物的爱地希是首款国产获批上市的HER2 ADC，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌。

A166是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的HER2 ADC，通过稳定的蛋白酶可裂解缬氨酸瓜氨酸接头将具有抗 HER2 抗体位点特异性偶联到 Duo-5（抗微管剂）上，已证明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

此前，Ⅰ期KL166-I-01-CTP试验当中，共纳入58例HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受A166治疗的中位治疗线数为4线。研究结果表明：在4.8mg/kg和6.0 mg/kg组所有患者的最佳ORR分别为73.91%和68.57%，mPFS分别为12.30个月和9.40个月 [1]。

A166的新药上市申请于5月11日获得CDE受理，用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。

在6月15日，科伦博泰登记了一项注射用A166对比注射用Kadcyla在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心3期头对头临床试验。

2.SKB264 vs Dato-DXd

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在正常组织和许多上皮肿瘤中表达，包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和肺癌，如在NSCLC中，在64%的腺癌和75%的鳞状细胞癌（SqCCs）中观察到高Trop-2表达。

目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。

除了Trodelvy之外，目前进展最快的药物有科伦博泰/默沙东的SKB264（MK-2870）和第一三共/阿斯利康的Dato-DXd，都处于临床3期。

SKB264是科伦博泰自主研发的一款Trop-2 ADC，通过连接子将重组抗Trop-2人源化单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（KL610023）偶联而得。

2022年5月13日，默沙东斥资 14 亿美元从科伦药业引进的 SKB264（MK-2870），共同开发SKB264。

SKB264已先后于2022年7月、2023年1月和2023年6月分别三次获国家药监局药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，针对的适应症分别为局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌、局部晚期或转移性三阴乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌。

今年8月，SKB264对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心3期临床试验达到了主要研究终点，即独立审查委员会（IRC）评估的PFS。

Dato-DXd是由第一三共和阿斯利康共同开发的一种人源化Trop-2 ADC，是采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过基于四肽的接头将重组人源化抗Trop-2 IgG1抗体与拓扑异构酶I抑制剂（DXd）偶联而成（图3）[2]。

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图3. Dato-DXd的结构（图源：参考文献2）

不同于Trodelvy用于治疗乳腺癌，Dato-DXd的首发适应症是NSCLC。

Dato-DXd开展了一项TROPION-Lung01研究，是一项全球性、随机、多中心、开放标签的3期临床试验，旨在评估Dato-DXd（6mg/kg Q3W）对比多西他赛（75mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。

研究结果显示，Dato-DXd是第一个在2/3线治疗NSCLC患者中显示比多西他赛有统计学意义的PFS获益的ADC。

根据BICR的评估，与多西他赛相比，Dato-DXd组疾病进展或死亡风险降低了37%。Dato-DXd和多西他赛的中位PFS随访时间分别为10.9个月和9.6个月，Dato-DXd组的中位PFS为4.4个月，多西他赛组中位PFS为3.7个月。Dato-DXd组观察到的确认ORR为26.4%，而多西他赛组的ORR为12.8%（图4）[3]。

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图4. Dato-DXd的临床结果（图源：参考文献3）

但Dato-DXd并未表现出对鳞状NSCLC患者的PFS获益。该试验正在进行中，将在最终分析中评估OS（图5）。

对于双重主要终点中的OS尚未成熟，中期结果显示，非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势（HR=0.77, 95% CI 0.59-1.01），目前正在进一步随访中。

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图5. Dato-DXd二线或以上疗法治疗NSCLC分组疗效（图源：参考文献3）

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临床2期在研的ADC药物

全球在研的临床2期ADC也有很多，适应症和靶点类型更加多样化（图6）。

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图6. 部分临床2期在研的ADC药物

代表性药物

1.DS7300(I-DXd)

DS-7300是由第一三共研发的一种新型B7-H3 ADC药物，通过连接链将B7-H3抗体和与DS-8201相同的细胞毒素Dxd偶联而得（图7）[4]。

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图7. DS-7300a的结构（图源：参考文献4）

DS-7300在接受过大量预处理的实体瘤患者中继续显示出持久的疗效，包括小细胞肺癌（SCLC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）。

在SCLC患者中，cORR为52.4%，mPFS为5.6个月，在ESCC患者中，cORR为21.4%，mPFS为2.8个月，在mCRPC患者中，cORR为25.4%，mPFS为5.3个月，在sqNSCLC患者中，cORR为30.8%（图8）。

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图8. DS-7300在不同肿瘤中活性（图源：参考文献3）

2.AZD8205

B7-H4在多种人类肿瘤中的表达，在子宫内膜癌（94%），胆管癌（89%），乳腺癌（HER2阳性 78%，TNBC 74%，ER阳性 74%）和卵巢癌（77%）中最为普遍，是一个新兴的治疗靶点。

AZD8205是由阿斯利康利用专有连接链技术构建的靶向B7-H4的ADC药物，通过可裂解连接链将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ’0132相连，DAR 值为8[5]。

该药的主要作用机制是将AZ’0132在细胞内递送至B7-H4表达阳性细胞，进而引起DNA损伤和细胞凋亡，临床前活性显示它在乳腺癌和卵巢癌中显示有效（图9）。

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图9. AZD8205结构与活性（图源：参考文献5）

临床1期在研的ADC药物

全球进入临床1期ADC药物更多，图9列出了部分临床1期在研的ADC药物。

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图9. 部分临床1期在研的ADC药物

代表性化合物

1.DS-6000

DS-6000 是一款潜在成为同类首创的在研靶向 CDH6 的抗体偶联药物，也是第一三共肿瘤临床管线的五大ADC 药物之一。

DS-6000 采用第一三共专有的 DXd-ADC 技术设计，由人源化抗 CDH6 IgG1 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物 DXd），通过可裂解四肽连接子组合而成。

DS-6000在铂耐药的卵巢癌中显示很好的临床活性，在4.8-8.0mg/kg卵巢癌组中确认的ORR为46%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为7.9个月（图10）[3]。

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图10. DS-6000的活性（图源：参考文献3）

2023 年10 月19 日，默沙东宣布与第一三共达成合作协议，共同开发第一三共的包括DS-6000三款ADC产品，另两款产品是HER3 ADC Patritumab deruxtecan和B7-H3 ADC DS7300。

默沙东支付40 亿美元预付款，随后24 个月支付15 亿美元。此外，默沙东还将支付最高165 亿美元的商业里程碑金额，协议总金额高达220 亿美元。

席卷全球，ADC研发进展

小结

目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有7个。上市的ADC药物以及多种 ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注。

展望未来，ADC有可能超越肿瘤学，如很多公司也在探索自免领域中的ADC药物，以及新的结构附加物，如RACs, PDCs, SMDC, DACs等。技术改进将是值得关注的关键——每一代产品在疗效/安全性方面都有所提高，随着几家制药公司的巨额投资，相信未来会有很多重磅ADC诞生。

References

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1037
ESMO 2023 Meet AZN Management
FY2023 Q2 Financial Results Presentation DAIICHI SANKYO CO., LTD.
https://www.daiichisankyo.co.jp/files/investors/library/materials/2021/DS-7300%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A.pdf
Astrazeneca ESMO poster session