三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

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前言

2014年第一款PARP抑制剂（FIC）获批时，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士称其是“里程碑式的靶向药”。据统计，2021年PARP抑制剂的全球销售额超30亿美元，惠及广大患者。然而，近半年，3款PARP抑制剂末线治疗卵巢癌的适应症被相继撤回，不免牵起行业的万千思绪。

卵巢癌发病率不像非小细胞肺癌(NSCLC)发病率那般高居不下，但事件背后牵扯到的FDA的审评审批加速机制、各地法规监管独立性等问题却影响深远。

PARP适应症相继被“砍”

2022年6月10日，Clovis Oncology撤回鲁卡帕尼（rucaparib）的适应症：单药治疗有害BRCA突变(生殖细胞系和/或体细胞)相关的晚期卵巢癌患者，这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。

2022年8月26日，阿斯利康撤回奥拉帕利（olaparib）的适应症：用于治疗有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。

2022年9月14日，GSK撤回尼拉帕利（niraparib）的适应症：用于治疗同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性，并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。

仅仅4个月，3款PARP抑制剂接连被“砍”。鲁卡帕尼撤回的原因是基于一项III期临床试验（ARIEL4）的最新数据。结果显示，鲁卡帕尼虽然可以延缓患者的疾病进展，但在化疗期间使患者死亡风险增加，即OS（总体生存期）无明显改善，未达临床主要终点。

奥拉帕利与尼拉帕利也因相似问题被撤回。

其它热门新药也有同样的命运

除了PARP抑制剂，还有PI3K抑制剂：Secura的Duvelisib（Copiktra）、吉利德的idelalisib、拜耳的Copanlisib、Incyte的Parsaclisib等等，同样命运多舛，好一点的就是撤销个别适应症，惨的就要面临退市的结果了。

甚至PD-1抑制剂：默沙东的K药（Keytruda）、百时美施贵宝（BMS）的O药（Opdivo）都无奈撤回其相关适应症的加速批准。

成也萧何败也萧何，他们都曾登上了“加速批准”的大船。

美国FDA自上世纪八十年代开始探索药品注册加速机制，在接下来的几十年里建立了四个加速程序：“优先审评”、“快速通道”、“突破性疗法”以及“加速批准”，对药物从开发到上市的不同阶段给予支持。FDA还为治疗罕见病的孤儿药研发开辟了特别通道。这5个加速程序均是为了加速解决“尚未被满足的医疗需求”。

其中“加速批准”（Accelerated Approval，AA）：允许利用替代终点（surrogate measures）加速药物审批上市。这可以大大的缩短重要药物的研发周期和上市时间。这使其成为最有价值的药物审批加速机制。“加速批准”自1992年设立以来，取得了多项成功，比如诺华的格列卫，该药物在获得加速批准之后的两年，凭借验证性研究表现出的明显生存益处而获得了完全批准。

但同样的，根据双刃剑法则，在我们享受着药物审批流程加速的同时，我们也将失去一些东西。当后续的确证性试验无法有效证明临床益处，甚至OS结果表示出药物具有潜在危害时，这些通过“加速批准”获批的药物及其适应症又该如何？

这时候，FDA的“补丁”机制就将发挥作用：可以撤销药物的批准或改变药物的标签适应症。

当然这个撤回程序就是作为“加速批准”的补丁而存在的，但作为一个保障制度，目前的使用频率愈加频繁。

上述的奥拉帕利、鲁卡帕尼等PARP抑制剂，都仅在4个月时间内被相继撤回适应症，如此高频率的撤回，为何在近几年内爆发？

根据官网的公开资料，2021年FDA共撤回了7个肿瘤AA适应症，涉及6个产品,其中包括泰圣奇（阿替利珠单抗）、Pepaxto（melphalan flufenamide）。这也反应了一件事：肿瘤临床研究的更新步伐正在加快，技术迭代的速度也随之加快。

那当初为了解决HIV/AIDS危机而设立的AA机制，放在30年后、放在肿瘤领域上、或者说放在ADC等全新的生物药面前，其“加速批准”的机制能否适用？准确来说有没有更好的、更完善的审核机制？就像单臂试验的替换、提供I期临床试验的OS数据等等，而非一味的对其监管政策“补、补、补”。

当然这也不是光美国FDA一家头大，随着生物制药领域的深入与发展，如何评判药物的安全性，有效性？

如何在未被满足的临床需求和医保和资源的浪费、无效药甚至有害药的流通中找到平衡点，将是所有人要去面临并解决的问题，中国也不例外。

适用于中国国情的药品监管政策

随着我国经济体系的高速发展和社会制度的不断完善，我国药学领域也在蓬勃发展，无论是创新药、仿制药还是OTC。对此，我国也在不断的摸索中，探索出了自己的药品监管体系。

我国在2020年新修订的《药品注册管理办法》明确了包括突破性治疗药物程序、附条件批准上市程序、优先审评审批程序和特别审批程序的药品加快上市注册程序，药品注册申请人可以结合申报产品的实际情况，通过一种或多种机制来加快其上市申报的过程。与美国“加速批准”对标的是我国的“药品附条件批准上市程序”。

三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？