拜耳这家老牌的德国药企仍处于多事之秋的余波之中。11月20日，拜耳美股ADR跌超17%且仍在持续下跌，截止今日，拜耳美股总市值为350.52亿美元，较2016年股价最高点已跌去近80%，跌回至2009年水平。
原因有二，一是在2023年11月17日，拜耳子公司孟山都因为草甘膦致癌诉讼被判罚15.6亿美元，这属于拜耳的历史遗留问题，这也是拜耳在相关诉讼中的第四次败诉。
而另一个原因更为重要，三期临床失败。2023年11月19日，拜耳宣布因为疗效不佳，将提前终止其在研XIa(FXIa)抑制剂Asundexian的三期OCEANIC-AF研究。OCEANIC-AF研究旨在研究Asundexian与Eliquis（阿哌沙班）用于有卒中风险的心房颤动患者，以确定Asundexian预防卒中和全身性栓塞的安全性和有效性。
而这项研究的夭折，或许在1年前就是可预见的……
Asundexian是拜耳在研的一种口服直接有效的活化凝血因子XI(FXIa)抑制剂。1年前也就是2022年8月，关于Asundexian的临床研究就该被停止了。
在2022年8月的欧洲心脏病学会年度会议上，Asundexian的试验数据受到了质疑。主要原因是Asundexian在安慰剂对照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要终点上失败了。
PACIFIC-STROKE研究中，主要疗效终点为6个月时MRI检测到的隐匿性脑梗死或缺血性脑卒中；次要终点包括缺血性卒中和缺血性卒中合并TIA的复合终点；主要安全性终点为12个月时国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血和临床相关非大出血。
主要疗效终点失败，尚未发现Asundexian各剂量组（10 mg，20 mg，50 mg）之间存在剂量依赖性降低（t统计量：-0.68，P=0.80）。与安慰剂相比，在抗血小板治疗基础上加用Asundexian未能进一步减小患者再发隐匿性脑梗死或缺血性卒中事件的概率。
次要疗效终点方面，Asundexian 50 mg组表现出剂量依赖性趋势，进一步事后亚组分析显示，动脉粥样硬化患者服用Asundexian 50 mg获益更大。
安全性方面，相比于安慰剂组，Asundexian表现依旧很稳，不增加大出血或临床相关非大出血、所有出血、出血转化的风险。
另一项PACIFIC-AMI研究共纳入1600余例AMI（急性心梗）患者，随访1年，旨在评估AMI患者双联抗血小板治疗（DAPT）基础上加用Asundexia预防血栓性不良事件的安全性及有效性。
预设的疗效终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中或支架血栓形成的复合终点；安全性终点为BARC 2、3、5型出血及任何出血（BARC1、2、3、5型）的复合终点。
主要疗效终点结果呈阴性，事件率没有优于双抗+安慰剂的优势，拜耳将其因于样本量和事件率较小。不过，50 mg/d的Asundexian对 FⅪa 抑制率大于90%且谷峰浓度时的抑制率非常接近；同时，再次证实了Asundexian在双联抗血小板的基础上没有增加出血风险。
然而，本身增加抗凝在双抗背景下对AMI患者是否有额外获益，仍然值得商议。或许正是因为这一原因，拜耳继续启动的OCEANIC的研究，只将在PACIFIC-AF和STROKE患者中开展30,000以上的RCT研究，而没有加入针对AMI患者研究。
PACIFIC-AF与STROKE、AMI虽是同系列研究，但AF的对照组并非安慰剂，而是直接直接头对头阿哌沙班。
与阿哌沙班比较，Asundexian 20 mg组主要终点事件发生比率为0.50（90% CI：0.14~1.68），Asundexian 50 mg组主要终点事件发生比率为0.16（90%CI：0.01~0.99），两组合并的主要终点事件发生比率为0.33（90%CI：0.09~0.97）。全部患者中没有大出血事件，仅有临床相关非大出血。
在拜耳看来，Asundexian虽然在有效性上没能打过阿哌沙班，但是在安全性方面，这项研究证明了Asundexian相比阿哌沙班（目前出血风险最低的FXa抑制剂）出血风险更低。
从早期的华法林到现在广泛应用的新型口服抗凝药NOAC，一直以来，如何寻找活血（有效性）和出血（安全性）之间的平衡，是抗凝治疗的一大挑战。
也许正因如此，拜耳在会议刚刚落幕的8月28日，宣布启动口服FXIa抑制剂asundexian的三期研究计划，并将这项研究称为具有里程碑意义的研究计划。
上述三项试验可见，拜耳启动后续三期试验仍存在较大风险，但最终拜耳还是决定放手一搏，因为他有必须赢的理由。
拜耳的上一任顶梁柱是它和强生共同开发的口服抗凝剂Xarelto（利伐沙班），利伐沙班曾经也是抗凝领域首屈一指的产品。2020年，利伐沙班仍然是拜耳销售额最高的产品，全年总销售额达到了约75亿美元。
然而2020年，利伐沙班专利已经在中国到期；从2023年开始，利伐沙班在欧盟国家、美国、日本各国的专利也将陆续到期。
另一方面，拜耳的利伐沙班在2008年上市，提前了阿哌沙班三年，一度占据着市场优势。但是阿哌沙班上市后，凭借着更好的临床数据与安全性，加上辉瑞的营销加持，一路高歌猛进，最终在2018你那实现了对利伐沙班的反超，完成了后发制人。
2022年，阿哌沙班作为抗凝剂榜首，全球销售额约为180亿美元。
一项比较利伐沙班和阿哌沙班的回顾性队列研究对利伐沙班和阿哌沙班进行了间接比较（使用华法林作为共同的比较指标），该研究纳入了2013年至2018年期间开始治疗的超过580000名患有心房颤动的按服务收费医疗保险受益人，并进行了长达4年的随访。
研究结果显示，与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗的患者具有更高的缺血风险和出血风险。
这让利伐沙班更加难以反超阿哌沙班，不过，阿哌沙班也正面临着专利悬崖。
如果拜耳真的能趁此机会推出Asundexian，并且各方面都能优于阿哌沙班，那么抗凝剂榜首的桂冠就会回到拜耳手上。
此外，抗凝剂市场本就潜力巨大。随着患有心血管疾病患病率的日渐增加，心血管市场开始迅速膨胀。根据Precedence Research公司的一份报告，2021年，全球心血管药物的市场规模为1556亿美元，预计到2030年将达到2317亿美元。而在千亿的心血管市场中，抗凝剂、抗高血压以及高血脂药物占据了共近80%的市场份额，其中抗凝剂占据了最多，达到了43%的市场份额。
所以拜耳当时的选择或许也经过了深思熟虑。不过很遗憾的是，这场豪赌，拜耳已经濒临失败了。
目前，抗凝剂市场的主力就是Xa抑制剂，而利伐沙班和阿哌沙班更是你方唱罢我登场，无缝衔接地稳坐抗凝剂头把交椅。
但是从现状来看，拜耳想让Asundexian接手顶梁柱的愿景大概率是要落空了。
在两任王者都年老力衰的当下，所有在做XIa(FXIa)抑制剂的药企都在虎视眈眈。
作为和Asundexian同在2022年欧洲心脏病学会年度会议被质疑的难兄难弟，强生和BMS合作研发的XIa(FXIa)抑制剂milvexian在AXIOMATIC-SSP试验中的二级卒中预防方面没有取得显著性意义，不过研究结果显示复合措施中缺血性卒中成分的相对风险降低了30%。
目前milvexian进展顺利，已经于2023年3月启动了三期临床Librexia研究，并获得了FDA的快速通道认定。
Anthos Therapeutics在研的XIa(FXIa)抑制剂Abelacimab，在一项AZALEA-TIMI71研究中，与利伐沙班相比，Abelacimab组出血显著减少。目前已经被数据监测委员会建议提前终止。
除了milvexian和Abelacimab，还有许多其他抗凝剂产品在研发中，其中一些也可能会异军突起，成为市场的新星。
如果把新药研发比作高考的话，达到了复合终点，全方位吊打对照组，大概就意味着获得了“名校预录取”的资格，而没有到达复合终点就只能继续寻找机会，看看具体在哪个终点上改善较好，再做单一终点试验，继续拼“高考成绩”。
Asundexian复读之后能否成功上岸？我们拭目以待。
参考资料：
1.https://www.bayer.com/media/en-us/oceanic-af-study-stopped-early-due-to-lack-of-efficacy/
2.拜耳官网
3.https://finance.sina.com.cn/tech/2021-02-26/doc-ikftpnny9890296.shtml
4.https://www.biospace.com/article/outclassed-by-eliquis-bayer-halts-atrial-fibrillation-study-of-factor-xia-inhibitor/
5.https://mp.weixin.qq.com/s/7xXHOMynyOaPA-g2Xencng
6.https://www.businesswire.com/news/home/20220828005030/en/Bayer-Initiates-Phase-III-Study-Program-for-Investigational-Oral-FXIa-Inhibitor-Asundexian
7.https://news.medlive.cn/heart/info-progress/show-191545_129.html
8.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36063821/
9.https://mp.weixin.qq.com/s/v44m-GdEK26aIXpD8dSANg
10.https://anthostherapeutics.com/
11.https://stock.finance.sina.com.cn/usstock/quotes/BAYRY.html
12.https://preview-static.clewm.net/cli/view-doc/view.html?url=https%3A%2F%2Fncstatic.clewm.net%2Frsrc%2F2022%2F0404%2F16%2F3f479b7de4649e4362f6b98e4b56a894.pdf&filename=PACIFIC%20AF.pdf&download=1&code=qDkKhor&open=3b8988948adf488abf80712f2962cef1&action=&_=1700809603071&frompc=false&org_id=1869760&web_url=http%3A%2F%2Fqr71.cn%2Fo2amsY%2FqDkKhor&app=&shareUrl=&shareName=PACIFIC%2520AF&shareCodeUrl=&auth_app_maps=&auth_maps=&auth_maps_publickey=&auth_maps_time=&surl=&free=0&uni=&collect=0&from=h5&show_collect=1&show_share=1&isWxwork=&previewMode=1&filePreviewHideMenu=0
13.https://mp.weixin.qq.com/s/R1E8ZQOi_t5R7z2oyrkjsA
14.强生官网
15.其他公开资料
疗效比安慰剂低24%：又一家Flagship孵化的Biotech倒闭，曾经众星捧月，如今一地鸡毛……
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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