英派药业:FLAMES研究惊艳亮相ESMO,塞纳帕利或成为Best in class的新一代PARP抑制剂

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英派药业:FLAMES研究惊艳亮相ESMO,塞纳帕利或成为Best in class的新一代PARP抑制剂
自1922年的果蝇杂交到2005年PARPi与BRCA的深度绑定,“合成致死”的故事愈发精彩。PARPi作为首类根据合成致死原理研发的抗癌药,深刻影响了卵巢癌的治疗格局。
目前全球共有6款已上市PARPi,然用于晚期卵巢癌全人群的一线维持治疗仅有尼拉帕利一款,但该药在使用的过程中有部分患者因不能耐受其不良反应而不能继续接受其治疗,因此在这一领域仍然存在未满足的临床需求。
2023年ESMO大会上,英派药业打破了这一僵局,其公布的FLAMES研究中期数据显示,Senaparib(塞纳帕利)有望成为全球第二款用于晚期卵巢癌全人群的一线维持治疗的PARPi,且具备了Best-in-class的潜力。
正因如此,FLAMES研究被选为我国为数不多的在主会场公布的LBA重磅口头报告,备受国内外专家关注,并在大会总结报告中被反复提及。
英派药业:FLAMES研究惊艳亮相ESMO,塞纳帕利或成为Best in class的新一代PARP抑制剂
FLAMES研究的名称不仅寓意着卵巢癌患者对生命的渴望和对未来的希望,也反映了研究的目标和特点:一线(First-Line)、全人群(All)、维持治疗(Maintenance)、上皮性卵巢癌(Epithelial)、Senaparib(塞纳帕利),即评估塞纳帕利在一线含铂化疗达到完全(CR)或部分缓解(PR)后维持治疗的所有的FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的疗效和安全性。
FLAMES研究是继PRIMA、PRIME、ATHENA-MONO之后,第四个PARPi用于初治卵巢癌一线维持治疗全人群的研究,不仅再次证实了PARPi一线维持全人群获益,还在BRAC阴性人群中取得重大突破。
  • FPS>40个月,遥遥领先?
FLAMES研究纳入的受试者人群为已完成1L铂类药物化疗且达到CR或PR。患者随机(2:1)接受口服塞纳帕利或安慰剂(PBO)100 mg/天维持治疗,按CR/PR和BRCA突变阳性/阴性分层。主要终点是独立盲法中心(BICR)根据RECIST v1.1评估的PFS。
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结果显示,与安慰剂相比,塞纳帕利维持治疗可显著改善患者无进展生存期(PFS)(未达到 vs 13.6月, HR 0.43,95%CI 0.32-0.58,P < 0.0001),将不同研究的PFS的KM曲线放在一起比较(图1),塞纳帕利的表现显著优于其他PARP抑制剂。虽然目前FLAMES研究塞纳帕利组中位PFS尚未达到,但简单的拟合可以预测中位PFS有可能大于40个月。

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图1:PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗的PFS数据
除了一骑绝尘的PFS数据,在FLAMES研究中,无论BRCA突变状态如何,塞纳帕利都显著地改善了晚期卵巢癌全人群的PFS(HR值均为0.43),因此无论BRCA状态均能有优越的疗效,尤其是在BRCA阴性的人群中疗效优于尼拉帕利的同类研究 (见表1).

表1 PARP抑制剂一线维持治疗无进展生存数据对比

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虽然均为全人群研究,但PRIMA/ PRIME两项研究在BRCA阴性人群中的疗效明显弱于BRCA阳性人群,而塞纳帕利在BRCA阴性人群中却展现了类似BRCA阳性组的疗效。究其原因,取决于塞纳帕利的独特结构,确保了其出色的高靶向活性和高选择性。
在临床前以及早期临床数据中,塞纳帕利在临床推荐剂量下(100mg/d)的血药浓度是动物试验中最低有效浓度的40倍,极高且耐受的临床暴露量,或是其在BRCA阴性人群中取得同样优异临床疗效的重要原因之一。
  • AE导致的永久性停药率仅占4.4%!更丰富的剂量调整方案
安全性方面,塞纳帕利相比较于其他的PARP抑制剂,显示出了更低的非血液学毒性,患者不容易因为一些恶心、呕吐等胃肠道反应而导致自行停药,并且也未出现新的安全性信号(见表2)。

表2 PARP抑制剂一线维持治疗非血液学毒性及永久停药数据对比

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值得注意的是,塞纳帕利的永久停药的比例仅有4.4%。相较于其他一线维持治疗的PARPi,塞纳帕利将使更少患者因为不良反应导致提前停药而影响疗效。其中一个原因,还是得益于其独特的分子结构,独特的双环结构、长尾无氨基碱性基团以确保该药具有很低的脱靶活性。

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Senaparib (From Pubchem)
而另一个原因是,塞纳帕利具有较大的药效和安全窗口。可以允许患者进行3次减量,由起始的100mg依次减量至80mg、60mg以及40mg。这样开始治疗时有较高水平的药物暴露从而保证患者在最短时间内获得疗效,而灵活的减量又最终使得患者都能找到最佳的有效耐受剂量可以长期接受塞纳帕利治疗从而维持疗效。
不仅如此,在FLAMES研究中发现,经过减量后患者的PFS并没有差别(见图2)。

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图2:暂停剂量或剂量减少(100mg, 80mg, 60mg, 40mg)后的PFS情况

研究显示,约63%的患者通过三步减量法,无论是100mg qd,80mg qd, 60mg qd抑或40mg qd,患者的PFS均未受到影响。更低的非血液学毒性加上更丰富的剂量调整方案,使得塞纳帕利较其他PARPi整体安全性及耐受性更佳。
英派药业:FLAMES研究惊艳亮相ESMO,塞纳帕利或成为Best in class的新一代PARP抑制剂
英派药业从2009-2010年成立之初立志做出具有自主知识产权的Best-in-class 创新药。PARP抑制剂塞纳帕利(IMP4297,senaparib)是英派药业进入临床试验的第一个化合物。
二十年磨一剑,英派药业经过十多年努力,塞纳帕利凭借其出色的疗效和安全性,明显优于其他1代PARP抑制剂。塞纳帕利或可称之为Best-in-class的新一代PARP抑制剂。
日前,FLAMES研究的数据已经递交国家药品监督管理局,相信塞纳帕利很快就能获批上市,尽早惠及中国卵巢癌患者, 期望未来也能惠及世界卵巢癌患者。
同时,随着近年来对PARPi研究的逐渐深入,PARPi也被用于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等其他癌种的治疗,以及可以跟其他靶向药,化疗药,ADC等等进行联合用药。英派药业也在积极探索,旗下塞纳帕利+替莫唑胺用于治疗小细胞肺癌(SCLC)患者已获得FDA授予的孤儿药称号(ODD)。
经过十多年的研究和开发,英派药业深耕“合成致死”,以DDR自主研发产品为基础,已经构建了全球生物医药公司中覆盖面最广的DDR产品组合之一。相信未来,会有更多类似于塞纳帕利这样的“Best-in-class”药物诞生,惠及患者。

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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