CAR-T疗法已在B细胞系淋巴瘤/白血病等表现出优异的治疗效果,但T细胞来源的淋巴瘤/白血病等疾病的主要治疗手段仍为化疗,临床疗效存在一定局限,亟待创新治疗方案。鉴于CD7抗原在T-ALL等恶性肿瘤细胞表面广泛表达,针对该靶点的CAR-T细胞疗法成为T细胞系淋巴瘤/白血病的重要研究方向,有望进一步拓展CAR-T疗法价值。
CAR-T细胞疗法赛道火热,
为肿瘤治疗带来新希望
CAR-T疗法商业化加速,产品营收瞩目
2017年,美国FDA相继批准诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta上市,CAR-T产品正式登上历史舞台,并凭借其在淋巴瘤和白血病中瞩目的治疗效果,快速在多个国家或地区获批。在中国市场,2021年NMPA先后批准奕凯达和倍诺达两款CD19靶点CAR-T产品,2023年BCMA靶点产品福可苏成功上市,为我国血液瘤患者提供了新的治疗选择。截至2023年10月,海外已有6款CAR-T产品获批上市,靶点分别是CD19(4款)和BCMA(2款);国内已有3款CAR-T产品上市,其中2款靶向CD19、1款靶向BCMA。
已上市的CAR-T产品营收保持增长态势,根据公司年报及官网信息披露,2022年Yescarta以11.6亿美元稳居CAR-T产品营收第一,Abecma也达到3.88亿美元。我国上市的CAR-T产品倍诺达在2022年实现了1.46亿人民币的营收,较2021年的3,080万增长374%,放量加速。
图:已上市CAR-T产品概览
*:奕凯达为复星凯特引进Kite Pharma的Yescarta
资料来源:公司官网&年报,公开信息,沙利文分析
CAR-T疗法优势显著,为患者带来治愈希望
嵌合抗原受体(CAR)主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)通过膜表达的嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞表面抗原,结合成功后,CAR-T细胞通过释放细胞因子、穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。该疗法还可形成记忆CAR-T细胞,为病人提供抗肿瘤的长效机制,有效延长了病人的生存率,甚至可能达到治愈效果。
图:CAR-T细胞治疗的优势
资料来源:公开信息,沙利文分析
CAR-T市场规模快速扩大,前景广阔
自2017年两款CAR-T产品获得上市批准,为恶性血液肿瘤患者带来了希望,市场规模持续稳定增长。据沙利文分析,全球CAR-T市场从2017年的约0.1亿美元迅速增长到2021年的17.3亿美元,2021~2025年预计将以47%的CAGR增长到80.3亿美元,并将以21%的CAGR增长到2030年的211.4亿美元。
虽然CAR-T于2021年才在中国获批上市,但市场规模快速增长,预计将从2021年的0.2亿美元以178%的CAGR增长到2025年的10.9亿美元,并于2030年将达到43.1亿美元,未来市场潜力巨大。
图:全球及中国CAR-T疗法市场规模
资料来源:沙利文分析
CAR-T赛道研发加速,适应症持续拓展
中国CAR-T研发实力强劲,有望在全球细胞治疗领域领跑。CDE官网显示,三款国内自主研发的CAR-T处于BLA审批中:科济药业的泽沃基奥仑赛和传奇生物的西达基奥仑赛,靶点均为BCMA,适应症为复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM);合源生物的赫基仑赛(暂定)靶向CD19,适应症为人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)。
此外,复星凯特已上市CAR-T产品奕凯达于2023年6月获批新适应症:一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤。该二线治疗适应症的获批不仅给淋巴瘤患者治疗带来了新进展,更标志着CAR-T产品适应症成功从末线向前线拓展,临床适用患者群体不断扩大。
CD19、BCMA作为热门靶点,适应症集中在B细胞淋巴瘤/白血病和多发性骨髓瘤。根据CDE数据,截至2023年10月,CD19靶点CAR-T临床试验有54项、BCMA靶点CAR-T有11项。但肿瘤治疗领域仍有大量未满足的临床需求,随着CAR-T研发的深入,针对CD7、B7-H3、CLDN18.2等新靶点CAR-T疗法有望为更多血液病和实体瘤患者带来新的治疗选择。
前体淋巴瘤/白血病患病群体持续增长,
疾病负担沉重
前体淋巴瘤/白血病侵袭性高,疾病负担沉重
前体淋巴细胞肿瘤(Precursor lymphoid Neoplasms)是前体淋巴细胞异常增生引起的恶性肿瘤,大部分患者可检测出克隆性染色体异常。根据2022年发布的《The 5th edition of the WHO Classification of Hematolymphoid Tumors》,前体淋巴瘤分为B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)。ALL和LBL有相似的临床和实验室特征(细胞形态学、免疫表型、基因型、细胞遗传学、临床表现和预后等),但临床特点有差异,通常将以髓外病变为主要表现的归类为LBL,而将以外周血和骨髓广泛受侵为主要表现的归类为ALL。
T-ALL/LBL疾病负担沉重,其中T-ALL分别占儿童和成人ALL的15%和25%,多具有外周血高白细胞计数、器官浸润和中枢神经系统侵犯等不良预后因素;T-LBL占LBL的80%以上,具有高度侵袭性。
前体淋巴瘤现有治疗手段效果不理想,患者对新疗法需求迫切
前体淋巴瘤/白血病一线治疗药物主要为化疗药物,但早期化疗存在耐药风险,现有治疗方案疗效仍不够理想。同时,成人LBL预后差于儿童,不良预后因素包括CNS受累、诱导化疗结束后有残存病变等。
T-ALL复发多为早期复发(确诊后2年内),占整体复发人群的80%。复发后患者预后极差,5年OS率仅为10%,T-ALL患者复发后再次达CR的比例明显降低。复发性T-ALL尚无统一救治标准,多只能选择临床试验、强化疗等,单纯传统化疗通常疗效不佳。2005年FDA批准奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL,单药治疗复发T-ALL成年患者总反应率为41%~46%、儿童55%,应用奈拉滨再诱导治疗获得二次缓解后行allo-HSCT的1年、6年OS分别为24%、11%,治疗效果仍不理想,且奈拉滨目前尚未在我国获批上市,中国复发性T-ALL患者存在迫切的未被满足的临床需求。
根据《中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)》,初治高危和复发或难治性的患者,建议可选择参加合适的临床试验等,有条件的患者可考虑allo-SCT,对新的治疗手段存在巨大临床需求。
CD7靶点CAR-T疗法脱颖而出,
挑战与机遇并存
聚焦新靶点,CD7靶向CAR-T疗法优势显著
CD7是一种单链跨膜糖蛋白,表达在T细胞和NK细胞及其前体细胞膜表面。在淋巴细胞发育过程中,CD7是T、B淋巴细胞相互作用的共刺激受体。
临床研究发现,CD7分子高表达于T-ALL细胞、T-LBL细胞,约30% AML患者的肿瘤细胞上亦可检测到CD7分子,此外未分化白血病细胞及白血病干细胞(LSC)也被证实存在CD7分子表达。虽然正常T细胞也表达CD7,但在外周血中还同时存在一群CD7阴性的T细胞,因此采用CD7-CAR-T杀伤肿瘤后,这群细胞可以维持人体正常免疫功能,同时,CD7缺失对T细胞的正常发育成熟及人体稳态几乎不产生影响,所以CD7是CAR-T治疗具有较好安全优势的一个靶点。
CD7靶向CAR-T早期临床试验数据透露积极信号
Zhang M等人[1]开展的I期临床试验数据显示,T-ALL/LBL患者注射自体CD7靶向CAR-T药物后3个月CR率为87.5%,其中1例T-ALL患者达到了微小残留病灶阴性的CR,1例T-LBL患者CR超过12个月;87.5%患者只有1~2级细胞因子释放综合征(CRS),未观察到T细胞发育不全或神经毒性。Lu P等人[2]开展的CD7靶点CAR-T治疗20例R/R T-ALL/LBL患者I期临床试验结果显示,19名患者在用药后28天达到骨髓微小残留病灶阴性的CR;中位随访时间142.5天,14位后续接受异体造血干细胞移植患者无复发;仅1例发生3级CRS。
技术壁垒高,CD7靶向CAR-T研发面临挑战
CAR靶抗原(CD7)在CAR-T细胞表面的表达导致CAR-T细胞发生“自杀伤”情况,CAR-T细胞被清除,使CAR-T细胞在患者体内扩散有限、杀瘤效果不理想。针对该问题,Wugen Therapeutics和Beam Therapeutics为代表的企业,主要通过基因编辑或者碱基编辑技术敲除CAR-T细胞的CD7基因来解决“自杀伤”问题;博生吉则通过非基因编辑策略,只对CD7蛋白进行了内质网滞留处理,没有对基因组进行任何插入,具有潜在安全性优势。
在制造细胞产品的过程中,若使用T细胞恶性肿瘤患者自身的T细胞制备CAR-T产品,将面临进一步从含有恶性T的细胞中分离出正常T细胞的挑战。使用健康供者来源的T细胞进行CAR-T制备成为潜在解决方案,但也面临移植物抗宿主病(GVHD)等问题。利用基因编辑工具改进CAR-T、使用γδT细胞作为CAR-T的细胞源等手段成为解决通用型CAR-T疗法存在GVHD问题的重要潜在思路。
患者体内正常T细胞也表达靶抗原,导致CAR-T细胞也会识别并杀伤正常T细胞。但由于部分外周正常T细胞天然不表达CD7,使得On-target、Off-tumor这一潜在的副作用在患者可耐受的范围之内。
CD7靶点CAR-T潜力巨大,或成为多种血液瘤新治疗手段
由于EBV感染,在中国结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKL)和外周T淋巴瘤,非特指型(PTCL-NOS)是最常见的外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)亚型[3]。PTCL发病率占非霍奇金淋巴瘤的25%~30%[4],一线治疗方案主要为CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)等化疗方案,但疗效较差,5年生存率约30%,造血干细胞移植可改善部分患者的长期预后,但仍面临化疗效果不理想、患者无法接受造血干细胞移植等诸多临床困境。
在全球范围内,急性髓系白血病(AML)每年可造成超8万人死亡,并预计这一数字将在20年后翻一倍[5]。《中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)》推荐所有AML患者在能够参加临床研究的情况下首选参加临床研究,缺乏临床研究条件的采用化疗方案。AML患者预后差,长期生存率低,年龄<60岁的患者长期生存率为35%~45%,年龄≥60岁的患者长期生存率仅为10%~15%[6]。
鉴于CD7分子在T淋巴瘤细胞高表达,并在约30% AML患者的白血病细胞上可检测,因此靶向CD7的CAR-T疗法对于PTCL、NKT淋巴瘤和AML也具有重要潜在治疗价值。
CD7靶点CAR-T产品研发公司分析
行业玩家概览
CD7靶点CAR-T疗法技术壁垒高,目前布局该领域的公司较少。据ClinicalTrials数据,截至2023年9月8日,按适应症拆分全球共有16条CD7靶点CAR-T在研管线,其中4条为注册临床试验,12条为研究者发起的临床试验(IIT)。国内CDE注册临床试验仅2项,其中博生吉PA3-17产品于2021年8月获批IND,是全球首款获批注册临床试验的自体CD7-CAR-T产品,现已进入临床II期,适应症为复发/难治性T-ALL/LBL;森朗生物SENL101产品于2023年6月获批IND,适应症为复发/难治性T-ALL/LBL。此外,雅科生物、北恒生物、亘喜生物等其他中国公司也布局了CD7靶点CAR-T产品管线,均为IIT。
图:靶向CD7的CAR-T在研管线概况
资料来源:ClinicalTrials,中国临床试验注册中心,沙利文分析
引领CD7靶点CAR-T研发,博生吉CAR-T产品优势显著
在研CD7靶点CAR-T产品中,博生吉与Wugen Therapeutics已有相关注册临床试验数据披露。
PA3-17注射液为博生吉创新自研的自体CD7-CAR-T产品。该产品瞄准R/R T-ALL/LBL,创新采用非基因编辑策略和纳米抗体VHH6,获取患者自身的外周血正常T淋巴细胞进行CAR改造,然后回输至患者体内,避免了GVHD相关风险。PA3-17注射液优势显著,于2021年8月在中国获批IND,是全球最早获批IND的自体CD7-CAR-T产品。该产品于2021年、2022年先后获美国FDA、欧盟孤儿药认定,目前已进入临床II期。
Wugen Therapeutics[7]的WU-CART-007为CRISPR/Cas9基因编辑靶向CD7产品,正在开展治疗R/R T-ALL/LBL临床I/II期试验。截至2023年1月30日,已有12例患者入组,≥DL2剂量患者疗效数据显示,ORR为43%(3/7),CR仅1例;25%患者出现3级及以上不良反应;67%患者出现CRS,其中1例为3级;1例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。截止报道之日,Wugen公司观察到的DOR仅为86天。
兼具一流细胞治疗技术和生产基地,博生吉助力CAR-T治疗再登新峰
博生吉公司拥有强大的自主研发能力,配备完善的细胞治疗和分子生物学实验室,可开展国际一流水平的细胞治疗新技术的研发及生产,涵盖抗原结合域的开发、CAR结构的优化、CAR-T细胞的功能测试、体内药效试验的验证,以及完整的CAR-T细胞制备的全链条生产体系。
公司拥有多个先进技术平台,包括Safe UCAR-γδT平台、CAR结构及功能验证平台、全自动CAR-T制备平台、CAR-T体内药效验证平台、悬浮慢病毒载体平台以及NanoBa双特异抗体研发平台,强大自主研发能力为创新产品保驾护航。
公司以恶性肿瘤为抓手,已有两款在研产品开展注册临床试验,分别为治疗R/R T-ALL/LBL的CD7靶点CAR-T产品PA3-17注射液,治疗R/R神经母细胞瘤的B7-H3靶点的CAR-T产品TAA06注射液。此外,公司加速γδT通用型细胞治疗产品研发,并已布局自身免疫性疾病、衰老相关疾病等领域,多管齐下构建细胞治疗网络。
2022年,公司建成1万平方米符合GMP标准的商业化生产基地并投入使用。该基地建有国际一流水平CAR-T细胞制备车间、质粒与慢病毒GMP生产与纯化车间、P2安全实验室以及装备先进的质量控制实验室与研发实验室,拥有完整的从质粒、慢病毒,一直到CAR-T细胞制备的全链条生产体系。
以CD7为靶点的CAR-T疗法临床试验正加速推进中,II期临床试验的开展将进一步验证其治疗价值。未来,我国自主研发CD7靶点CAR-T疗法有望在全球首批上市,将引领世界细胞治疗,为更多的血液病患者带来新希望。
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