膜拜!德国默克9亿欧元收购王少萌团队研发的IAP抑制剂xevinapant(Debio1143,AT-406)

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2021年3月1日,德国默克(Merck KGaA )宣布公司以近9亿欧元(11亿美元)获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant(Debio1143,AT-406)的全球独家权利,包括xevinapant(Debio1143,AT-406)的临床前后续化合物的开发权。
根据商定的条款,默克将向Debiopharm支付1.88亿欧元(2.27亿美元)的预付款,后者还将有资格获得高达7.1亿欧元(8.56亿美元)的监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。

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xevinapant(Debio1143,AT-406)

作为协议的一部分,默克将与Debiopharm共同资助正在进行的III期注册TrilynX研究,该研究主要进行xevinapant(Debio1143,AT-406)联合铂类化学疗法和标准分级强度调制放射疗法进行局部高危,局部晚期SCCHN的患者临床试验研究。

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2020年2月,xevinapant(Debio1143,AT-406)曾获FDA的突破性疗法认定,用于与标准化疗及放疗方案联合,治疗初治的无法切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。该次指定基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02022098)的结果,治疗3个月时,Debio 1143联合标准治疗方案治疗的整体缓解率为62.5%,至治疗6个月时提升至66.7%;治疗3个月时,仅采用标准治疗方案治疗的整体缓解率为66.7%,至6个月时下降至47.9%。比于仅采用标准治疗方案,联合xevinapant(Debio1143,AT-406)可以使患者获得更长久、更有效的缓解,疗效更好。
Xevinapant(Debio1143,AT-406)是一款潜在“first-in-class”药物,为强效凋亡蛋白抑制剂的口服强效IAP拮抗剂,除上述正进行的III期临床试验,多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中,包括非小细胞肺癌卵巢癌、头颈部肿瘤等。此外,xevinapant(Debio1143,AT-406)联合放疗、放化疗及PD-L1抑制剂等的研究也在开展。
IAP与肿瘤
cIAP1,cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员,cIAP1和cIAP2的结构(仅差14个氨基酸)和功能非常相似。XIAP可以结合诸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键的促凋亡节点。其他成员诸如cIAP1、cIAP2则是通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态,实现对整个凋亡通路的调控。
IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联,包括肺癌头颈癌乳腺癌、胃肠癌,以及黑色素瘤多发性骨髓瘤等,并且和预后密切相关。因此,IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向。
目前,进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂有:xevinapant(Debio1143,AT-406)、GDC-0152、LCL161、TL32711(Birinapant)BI 891065以及APG-1387等。该靶点在全球尚未有药物获批适应症,进展最快的抑制剂处于临床Ⅲ期阶段,正是默克重资收购的Xevinapant(Debio1143,AT-406)

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Xevinapant(Debio1143,AT-406)

Xevinapant(Debio1143,AT-406)的原始编号为AT-406,SM-406等,该分子临床前研究数据最早于2011年发表在J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726;第一作者为蔡倩,孙海鹰和鹏越峰,通讯作者为王少萌

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分子设计:

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蛋白水平活性:

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细胞水平活性:

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药代动力学参数:

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体内药效:

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王少萌教授是国际著名的药物化学家,现为美国密歇根大学终身教授;Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授;美国国家癌症研究所NCI主任研究员;国际著名期刊Journal of Medicinal Chemistry主编。其研究工作主要集中在新型抗肿瘤药物研究,有6个针对Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等创新靶标的小分子化合物进入临床研究,并有多个项目转让给Sanofi-Aventis、Debiopharm等国际知名制药公司。
蔡倩现就职于暨南大学,教授,博士生导师。主要从事有机合成和药物合成工作。曾获广东省科学技术二等奖(团队)、国家自然科学二等奖(团队)、上海市科技进步一等奖(团队)、“Thieme Chemistry Journal Award”等奖项。在国内外学术期刊发表论文近60余篇。
孙海鹰现就职于中国药科大学,教授,博士生导师。主要进行新药分子的设计、合成及生物活性研究。近年来主要从事新型抗癌药物的研发,在细胞凋亡及表观生物学领域进行过多年研究。目前已有2个候选化合物进入临床研究,在国际著名期刊J. Am. Chem. SocJ. Med. Chem.、Cancer Research等上发表论文30余篇, 申请国际及美国专利10项,其中授权专利8项。
鹏越峰,2003年获得北京大学学士学位(化学专业),并于同年赴美国密西根大学安娜堡分校攻读博士学位,师从王少萌教授,于2008年获得药物化学博士学位。2009年至2010年师从美国国立卫生研究院NIH的Kenner Rice博士,从事博士后研究。2010年至2013年,在中国科学院深圳先进技术研究院担任副研究员一职。2014年至今在美国食品药品监管局(FDA)从事新药评审工作。

参考资料:

  • https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm101505d

  • 药渡医药魔方等公开信息

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