肿瘤疫苗是将肿瘤组织中或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内，激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应，以达到控制和治疗肿瘤的目的[1]。根据功效不同，肿瘤疫苗分为预防性疫苗与治疗性疫苗两类：预防性疫苗可预防健康人群内肿瘤的发生，目前市场上两类预防性肿瘤疫苗，包括人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗；治疗性肿瘤疫苗包括肿瘤全细胞疫苗、树突细胞（DC）癌症疫苗、蛋白多肽疫苗、基因疫苗等多种，多用于肿瘤治疗，又可与手术、放疗、化疗等相结合用于肿瘤的辅助治疗[2]。
肿瘤疫苗的前世今生
图1.肿瘤疫苗发展历史[3]
来源：Nature Reviews Immunology
1893年，癌症免疫治疗之父William B. Coley 发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，从此奠定了肿瘤疫苗的研究开端。由于当时人们缺乏对肿瘤抗原的认识，肿瘤疫苗的发展经历了将近一个世纪的沉寂。
1973年，加拿大学者Steinman 发现了（Dendritic Cells，DCs）具备抗原呈递潜能，至此揭开了对DC 细胞免疫机制及DC疫苗研究的序幕，为肿瘤细胞的抗原递送提供科学基础。
20世纪90年代肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAAs）迎来发现的黄金年代，1991年，研究者发现了第一个人类肿瘤抗原：黑色素瘤相关抗原1（MAGE1）。紧接着基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原被发现，科学家们开始进入肿瘤疫苗的研制与临床试验阶段。
2006年，弗雷泽的预言成为了现实。第一个HPV 疫苗佳达修（Gardasil®）由美国默克公司（Merck）研制，得到了美国食品和药物管理局（FDA）批准。
2009年10月，由葛兰素史克（GSK）研制的第二种HPV 疫苗希瑞适（Cervarix®），获得美国 FDA 的批准在美国正式上市。
2010年，以自体DC 细胞为基础的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge，普列威），成为首个被美国 FDA 批准上市的新型治疗性肿瘤疫苗。
随着测序技术和生物信息学的发展，科学家们发现：肿瘤细胞在快速生长和增殖过程中往往来不及修复DNA 在复制过程中出现的错误，因此会出现许多新的突变蛋白，而这些新抗原是肿瘤细胞所特有的，可以成为区分癌细胞和正常细胞的理想选择。所以科学家们将其命名为Neoantigen（肿瘤新抗原），又称为肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TAS)。通俗来说，这类新抗原就像是癌细胞表面的无线电天线，我们可以通过找到这些“天线”来触发T细胞攻击肿瘤细胞。
2017年7月，个性化肿瘤疫苗获得里程碑式突破，美国和德国两个研究团队相继在《Nature》杂志发表关于新抗原肿瘤疫苗用于治疗黑色素瘤的Ⅰ期临床研究结果。这两项研究证实了用新抗原研制的肿瘤疫苗可有效激活免疫系统，且疗效显著。这一突破性的进展在学术界引起了极大的轰动，也是第一次在临床上证明了新抗原肿瘤疫苗能够唤醒人体内自带的抗癌武器[4]。
2021年，新抗原疫苗又迎来新突破。《Nature Medicine》发布了黑色素瘤患者接受新抗原疫苗NeoVax 的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应能持续长达四年！另外，NeoVax 疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax 疫苗应用于脑瘤的Ⅰ b期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。这是第一次证明疫苗能产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中[5]。
一片蓝海，亟待填补？
肿瘤疫苗的靶抗原选择非常广泛，有大约75%的临床试验使用超过10个新抗原作为目标。如何实现癌细胞抗原的精准性成为现下肿瘤疫苗研发的新难点之一。另外，疫苗的安全递送系统也十分关键，如何将疫苗送到正确的位置，并完成强大和具体的免疫反应也是现下科学家努力攻克的难关。
随着新抗原肿瘤疫苗的发展，今年1月美国Dana Farber 癌症研究所的Patrick A. Ott 教授及其团队在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表综述文章《Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines》指出，全球的制药公司们正在使用不同的技术和平台开发专有的新抗原疫苗。其中，近75%的肿瘤疫苗形式为mRNA/DNA、多肽或DC 细胞。聚焦的适应症多为实体瘤，其中以非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤最为常见[6]。
肿瘤治疗药物目前是全球最大和增长最快的药物细分市场，近年来，疫苗开发也已经成为癌症这一重大疾病新治疗选择的一个热门研究方向。相比全球疫苗市场，全球癌症疫苗市场规模增长更快，2019年为46亿美元，预计到2024年将达到101亿美元，复合年增长率为17.28%[7]。
图2.全球疫苗/全球癌症疫苗市场
来源：赛默飞生命科学
放眼全球，已有近100家企业率先入局肿瘤疫苗的研发领域，以CureVac AG、BioNTech和Moderna 三巨头的表现最为突出。其中，BioNTech 的产品最全面，覆盖肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC®）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫苗（IVAC®-Mutanome）。Moderna 的疫苗则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原KRAS突变疫苗，这家明星公司在2010年成立之初就引来了投资界的热捧，上市后更是创造了纳斯达克股价上涨速度的历史记录。而CureVac 的疫苗都是肿瘤相关抗原疫苗，相对更为保守。
当前，各类肿瘤疫苗纷纷问世，并取得了令人振奋的研究和临床数据，肿瘤疫苗行业迎来黄金时代。相信在不久的将来，随着新技术的不断出现，肿瘤疫苗会取得更加瞩目的成就。
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