ABL抑制剂的迭代

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BCR/ABL是9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因融合形成的一种融合蛋白,被称为“费城染色体”,现已成为个体化肿瘤治疗靶点的经典范例。BCR/ABL融合蛋白能够组成性激活,驱动骨髓干细胞的恶性增殖,被证明为CML的主要发病机制。2001年,FDA批准ABL抑制剂伊马替尼上市,成为第一个小分子靶向药物,开启肿瘤靶向治疗的新时代。
伊马替尼的先导分子是通过高通量筛选得到的,最初拟开发的靶点为PKCα。经过系统结构优化,最终得到了活性、药代动力学(PK)、安全性俱佳的成药分子伊马替尼。尽管伊马替尼对一些病人取得了成功,但其对晚期疾病相对无效;在新诊病例中,抗药性的比率很低(通常为3-4%的患者),但在后期可能高达80%。
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先导与伊马替尼的结构
CML耐药机制主要来自于ABL突变,其中T315I氨基酸突变最为顽固,这种守门残基由于空间冲突导致伊马替尼对ABL-T315I的活性降低;另一个经常报道的突变体是L248V,它导致“II型”抑制剂结合的非活性蛋白质构象不稳定。目前已经报道的ABL突变形式近百种。
针对突变耐药,二代抑制剂试图解决这一问题:
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靶向突变耐药的ABL抑制剂
尼洛替尼(Nilotinib)是通过基于结构的设计策略开发得到的,与伊马替尼有一个相同的氨基嘧啶骨架,提高了BCR/ABL活性,并能克服33个已报道的伊马替尼耐药突变中的32个,但T315I无效。2010年,尼洛替尼被批准为CML的一线治疗。尽管尼洛替尼治疗后观察到了其他突变,但其中一些突变可以通过剂量增加来克服。
达沙替尼(Dasatinib)起初被报道为LCK/SRC抑制剂,但研究显示,其对22种临床BCR/ABL突变中的21种有效,T315I再次是个例外。与伊马替尼和尼洛替尼不同,达沙替尼是“I型”抑制剂,它与激酶的活性形式结合。达沙替尼于2010年被获准用于CML一线治疗。
SRC抑制剂博舒替尼(bosutinib)被发现对伊马替尼耐药突变体有效,也是一种“Ⅰ型”抑制剂;虽然也有CSK和AXL等活性,但对c-KIT和PDGFR的选择性有所提高。其对T315I耐药也无效。博舒替尼在2012年被批准用于BCR/ABL治疗前耐药(或不耐受)的CML患者。
三代抑制剂:
虽然不是通过特意合理设计针对ABL靶点,但多靶抑制剂帕纳替尼(Ponatinib)被鉴定为BCR/ABL抑制剂,并对T315I突变也有效。通过分子模拟发现,帕纳替尼并不与守门位点残基结合,与T315I位点也没有空间冲突,从而保留了T315I突变活性。在没有其他药物的情况下,帕纳替尼于2012年获得批准,用于T315I阳性CML或T315I阳性的患者。但由于帕纳替尼的激酶选择性相对较差,帕纳替尼的临床长期应用受到限制。
变构抑制剂:
2006年,诺华和斯克里普斯研究所发现了ABL变构抑制剂GNF-1,并首次报告了一种新的非靶向ATP口袋的机制(肉豆蔻口袋)。该系列分子最初是通过使用细胞毒性筛选得到的,先导分子对BCR/ABL表达细胞的IC50为400 nM,而阴性对照细胞为40μM。
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选择性变构ABL抑制剂
构效研究进一步提高了活性,最终得到了特异抑制BCR/ABL阳性细胞系如K562和SUP-B15增殖的分子asciminib(以前叫ABL-001),IC50达到0.25 nM。通过亲和探针研究表明,化合物与伊马替尼结合到不同的口袋中,实际的结合位点通过与ABL截短的N-肉豆蔻酰化肽的竞争实验得到证实。后来利用核磁共振、诱变和X射线结晶学的研究进一步支持了肉豆蔻酸口袋的分子结合模式。
药物分别靶向同一靶点的两个不同口袋,可以实现“双重打击”。ATP和变构抑制剂联合使用,比单一药物可以克服更多数量的耐药突变。由于结合口袋的功能差异,不同机制的抑制剂在协同活性的可能性;这种策略也可能延迟抗性突变的发生。
诺华公司报告称,与单独使用伊马替尼相比,伊马替尼和asciminib联合用药使耐药克隆的产生减少了90%。但也有实验表明,变构抑制剂的耐药性可能比伊马替尼产生的更快。目前,变构抑制剂asciminib已经作为单一药物和联合研究进入临床研究阶段。
毫无疑问,新策略的出现对ABL耐药患者带来新的治疗选择。例如基于达沙替尼得PROTAC可以通过IAP介导的泛素化和蛋白酶体降解ABL蛋白;GMB-475利用GNF骨架和VHL也实现了ABL蛋白降解。
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基于dasatinib和GNF的PROTACs结构
BCR/ABL结合区为红色,E3连接酶元件为蓝色
但,ABL抑制剂领域的问题还没有完全解决,CML患者仍然需要新的药物出现。

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END
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