ABL抑制剂的迭代

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ABL抑制剂的迭代

BCR/ABL是9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因融合形成的一种融合蛋白，被称为“费城染色体”，现已成为个体化肿瘤治疗靶点的经典范例。BCR/ABL融合蛋白能够组成性激活，驱动骨髓干细胞的恶性增殖，被证明为CML的主要发病机制。2001年，FDA批准ABL抑制剂伊马替尼上市，成为第一个小分子靶向药物，开启肿瘤靶向治疗的新时代。

伊马替尼的先导分子是通过高通量筛选得到的，最初拟开发的靶点为PKCα。经过系统结构优化，最终得到了活性、药代动力学（PK）、安全性俱佳的成药分子伊马替尼。尽管伊马替尼对一些病人取得了成功，但其对晚期疾病相对无效；在新诊病例中，抗药性的比率很低（通常为3-4%的患者），但在后期可能高达80%。

先导与伊马替尼的结构

CML耐药机制主要来自于ABL突变，其中T315I氨基酸突变最为顽固，这种守门残基由于空间冲突导致伊马替尼对ABL-T315I的活性降低；另一个经常报道的突变体是L248V，它导致“II型”抑制剂结合的非活性蛋白质构象不稳定。目前已经报道的ABL突变形式近百种。

针对突变耐药，二代抑制剂试图解决这一问题：

靶向突变耐药的ABL抑制剂

尼洛替尼（Nilotinib）是通过基于结构的设计策略开发得到的，与伊马替尼有一个相同的氨基嘧啶骨架，提高了BCR/ABL活性，并能克服33个已报道的伊马替尼耐药突变中的32个，但T315I无效。2010年，尼洛替尼被批准为CML的一线治疗。尽管尼洛替尼治疗后观察到了其他突变，但其中一些突变可以通过剂量增加来克服。

达沙替尼（Dasatinib）起初被报道为LCK/SRC抑制剂，但研究显示，其对22种临床BCR/ABL突变中的21种有效，T315I再次是个例外。与伊马替尼和尼洛替尼不同，达沙替尼是“I型”抑制剂，它与激酶的活性形式结合。达沙替尼于2010年被获准用于CML一线治疗。

SRC抑制剂博舒替尼（bosutinib）被发现对伊马替尼耐药突变体有效，也是一种“Ⅰ型”抑制剂；虽然也有CSK和AXL等活性，但对c-KIT和PDGFR的选择性有所提高。其对T315I耐药也无效。博舒替尼在2012年被批准用于BCR/ABL治疗前耐药（或不耐受）的CML患者。

三代抑制剂：

虽然不是通过特意合理设计针对ABL靶点，但多靶抑制剂帕纳替尼（Ponatinib）被鉴定为BCR/ABL抑制剂，并对T315I突变也有效。通过分子模拟发现，帕纳替尼并不与守门位点残基结合，与T315I位点也没有空间冲突，从而保留了T315I突变活性。在没有其他药物的情况下，帕纳替尼于2012年获得批准，用于T315I阳性CML或T315I阳性的患者。但由于帕纳替尼的激酶选择性相对较差，帕纳替尼的临床长期应用受到限制。

变构抑制剂：

2006年，诺华和斯克里普斯研究所发现了ABL变构抑制剂GNF-1，并首次报告了一种新的非靶向ATP口袋的机制（肉豆蔻口袋）。该系列分子最初是通过使用细胞毒性筛选得到的，先导分子对BCR/ABL表达细胞的IC50为400 nM，而阴性对照细胞为40μM。

选择性变构ABL抑制剂

构效研究进一步提高了活性，最终得到了特异抑制BCR/ABL阳性细胞系如K562和SUP-B15增殖的分子asciminib（以前叫ABL-001），IC50达到0.25 nM。通过亲和探针研究表明，化合物与伊马替尼结合到不同的口袋中，实际的结合位点通过与ABL截短的N-肉豆蔻酰化肽的竞争实验得到证实。后来利用核磁共振、诱变和X射线结晶学的研究进一步支持了肉豆蔻酸口袋的分子结合模式。

药物分别靶向同一靶点的两个不同口袋，可以实现“双重打击”。ATP和变构抑制剂联合使用，比单一药物可以克服更多数量的耐药突变。由于结合口袋的功能差异，不同机制的抑制剂在协同活性的可能性；这种策略也可能延迟抗性突变的发生。

诺华公司报告称，与单独使用伊马替尼相比，伊马替尼和asciminib联合用药使耐药克隆的产生减少了90%。但也有实验表明，变构抑制剂的耐药性可能比伊马替尼产生的更快。目前，变构抑制剂asciminib已经作为单一药物和联合研究进入临床研究阶段。

毫无疑问，新策略的出现对ABL耐药患者带来新的治疗选择。例如基于达沙替尼得PROTAC可以通过IAP介导的泛素化和蛋白酶体降解ABL蛋白；GMB-475利用GNF骨架和VHL也实现了ABL蛋白降解。

基于dasatinib和GNF的PROTACs结构

BCR/ABL结合区为红色，E3连接酶元件为蓝色

但，ABL抑制剂领域的问题还没有完全解决，CML患者仍然需要新的药物出现。

—END—

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