PNAS｜CD4的多样性是对抗HIV等慢病毒的关键

原文始发于微信公众号（药时代）：PNAS｜CD4的多样性是对抗HIV等慢病毒的关键

作者｜中科院Rhyme Z.

慢病毒是一种逆转录病毒，主要有人类免疫缺陷病毒（HIV）、猿类免疫缺陷病毒（SIV）、猫免疫缺陷病毒（FIV）等等。慢病毒的潜伏期长，可以将病毒基因组整合在宿主基因中长期表达，因此也是细胞研究的首选病毒载体。先前的研究发现，HIV和SIV感染细胞都需要病毒包膜糖蛋白（Env）与免疫细胞表面的宿主蛋白CD4结合，而灵长类动物的CD4蛋白却经历了非常迅猛的多样化过程，这是为什么呢？

2021年3月30日，美国宾夕法尼亚大学BeatriceH. Hahn教授团队在PNAS杂志上发表了题为《CD4 receptor diversity represents an ancient protection mechanismagainst primate lentiviruses》的研究成果，通过对猿类CD4多态性的研究揭示了灵长类物种对抗慢病毒的潜在保护机制。主要有以下几个结论：

1. 人类/猿类免疫缺陷病毒（HIV / SIV）包膜（Env）结合（D1）域的物种内和物种间多样性在非洲灵长类动物中很常见，可以抑制SIV Env介导的细胞进入。

2. 在不同属的灵长类物种中存在相同的CD4多态性，如添加了N-连接的糖基化位点，为平行进化提供证据。

3. 灵长类CD4受体正在进行长达数百万年的平衡选择，是灵长类慢病毒和宿主之间共生竞争的结果。

CD4受体的物种内和物种间多样性

与人类CD4不同，黑猩猩CD4具有高度多态性，在野生种群中有9种D1编码变体，所有这些变体都是结合HIV / SIV Env三聚体的最外层结构域氨基酸替代的结果。作者发现，这种CD4多态性并非黑猩猩独有，在许多非洲灵长类动物中都很常见。从500多个猴子和猿猴中表征CD4蛋白的最外层（D1）结构域序列，结果显示在29个灵长类物种中，有24个存在多态性残基，甚至在一个物种中鉴定出多达11种不同的编码变体。

倭黑猩猩由于并非天然感染SIV，而是通过猎杀感染SIV的猴子，从而暴露于灵长类慢病毒中，因此仅显示出有限的CD4多样性；大猩猩物种也表现出CD4多样性，西部和东部大猩猩分别编码3个和2个CD4变体的D1域等位基因；髭长尾猴也显示出非同寻常的CD4多样性，在15个个体中即鉴定出11个D1域变体；在大白鼻长尾猴中也发现了类似数量的D1域变体，在17个个体中鉴定出9个D1域变体。

此外，D1域突变还改变了SIV Env介导的细胞进入。尽管未选择接受测试的Envs小组来检测特定的SIV暴露风险，但传染性数据显示，D1域多态性会改变CD4-Env的相互作用。

相同的CD4多态性存在于不同属灵长类物种中

作者还发现，跨多个属的物种中都存在相同的氨基酸变化。例如，Q40R多态性在黑猩猩、大白鼻长尾猴、赛克斯猴、西非红疣猴和白颈白眉猴中都观察到此现象；Q40P突变也被发现发生在2种髭长尾猴的CD4等位基因中，在感染测定中具有高度限制性。尽管以前没有报道40位点处于阳性选择之下，但在远源的灵长类动物中，该位点的频繁氨基酸替代表明平行进化，揭示了非洲不同灵长类动物对CD4具有类似的选择性压力，很有可能是由病原性SIV感染引起的。

D1结构域序列比对还显示某些CD4变体存在于多个密切相关的灵长类动物物种中。尔氏长尾猴和阳光长尾猴共享某些D1等位基因，各种非洲绿猴以及不同长尾猴物种也具有相同的D1等位基因。系统进化树显示，大多数D1结构域序列的并非根据其物种聚集，而是相互混合，甚至其中一个D1域等位基因由6个不同物种共享。这些数据表明，在这些长尾猴和非洲绿猴中发现的CD4多态性早于物种形成，显示出跨特异性多态性，这表明CD4变体已通过长期平衡选择在各种物种中得到了维持。

大多数灵长类CD4受体被聚糖保护

各种灵长类动物的CD4基因分型显示，在D1域内共有6个潜在的N-连接糖基化位点，并且这些位点都预计投射向Env三聚体。除了大多数猴子物种中存在的N17聚糖和所有东西方大猩猩中存在的N15聚糖外，其他聚糖都具有多态性，例如某些（但不是全部）绿猴属中存在的N21聚糖。实际上，非洲绿猴在D1结构域中表现出三个糖基化位点，但任何一个变体中的最大数目只有两个。而某些聚糖是特定物种特有的，比如黑猩猩的N66聚糖和山魈的N39聚糖。另外，三种长尾猴和两种疣猴似乎缺乏D1结构域聚糖，但由于只有很少的个体被基因分型，因此这些结果都是初步的。

因此，与人类不同，几乎所有的非洲灵长类动物在其D1结构域中编码至少一个或多个N-连接糖基化位点，这些位点可通过与Env糖蛋白编码的聚糖产生空间冲突来阻止SIV感染。

结论

灵长类慢病毒具有人畜共患病的潜力，确定和了解限制其传播的因素至关重要。本项研究表明，CD4受体多样性可以在群体水平上减少SIV感染，甚至可以预防跨物种感染。CD4的多态性会改变相互作用，在某些情况下可以免受SIV感染。这些数据为灵长类慢病毒已对其宿主施加选择性压力长达数百万年提供了更多的证据，但功能性CD4多样性的保留也表明了平衡选择仍在进行当中，并保护了当今的灵长类动物免受病原性SIV的感染。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2025914118

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